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雙(2-氯乙基)甲胺

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雙(2-氯乙基)甲胺
Skeletal formula of chlormethine
Space-filling model of the chlormethine molecule
IUPAC名
2-Chloro-N-(2-chloroethyl)-N-methylethan-1-amine
別名 HN2
識別
CAS編號 51-75-2  checkY
PubChem 4033
ChemSpider 3893
SMILES
 
  • CN(CCCl)CCCl
UN編號 2810
EINECS 200-120-5
ChEBI 28925
RTECS IA1750000
DrugBank DB00888
KEGG D0767
MeSH Mechlorethamine
性質
化學式 C5H11Cl2N
莫耳質量 156.05 g·mol−1
外觀 無色液體
氣味 魚味，氨味
log P 0.91
藥理學
ATC代碼 D08AX04（D08），L01AA05
藥品分級
妊娠分類 B3（澳）
藥品許可證
給藥途徑
  • 腔內注射
  • 心包注射
  • 靜脈注射
  • 外用
藥代動力學：
<1 分鐘
50%（腎）
若非註明，所有數據均出自標準狀態（25 ℃，100 kPa）下。

雙(2-氯乙基)甲胺（英語：Chlormethine，醫學上常稱氮芥，英文縮寫HN2），是一種氮芥。它是一類抗癌化療藥物——烷基化試劑的原型。它的作用機理是和DNA結合，交聯兩條DNA鏈並防止細胞複製。它會和DNA中的鳥嘌呤的N7氮原子結合。作為糜爛性毒劑，它的使用受到禁止化學武器公約的嚴格限制。

雙(2-氯乙基)甲胺屬於氮芥類烷化劑。[3][4][5]

用處

雙(2-氯乙基)甲胺的雌激素衍生物磷酸雌莫司汀（英語：estramustine phosphate）用於治療前列腺癌。它也用作化學武器，代號HN2。這種化合物是很強的糜爛性毒劑。以前，雙(2-氯乙基)甲胺也用於治療淋巴惡性腫瘤，如霍奇金病、淋巴肉瘤、慢性粒細胞白血病、真性紅血球增多症和支氣管癌。[6]它通過靜脈注射使用，[7]但當複合成局部製劑時也可用於治療皮膚病。有研究表明，局部施用雙(2-氯乙基)甲胺對蕈樣肉芽腫型皮膚T細胞淋巴瘤有效。[8][9][10]

雙(2-氯乙基)甲胺的另一個重要用處是製備哌替啶。[11]

副作用和毒性

雙(2-氯乙基)甲胺是劇毒藥物，對懷孕、哺乳或育齡婦女的毒性更強。[12][13]在足夠高的濃度下，雙(2-氯乙基)甲胺的暴露可致命。[5]

雙(2-氯乙基)甲胺的副作用取決於配方。[14]當用於化學戰時，它會導致免疫抑制和對眼睛、皮膚和呼吸道黏膜的損害。黏膜和潮濕或受損的皮膚更容易受到雙(2-氯乙基)甲胺的影響。雖然症狀通常不會馬上出現，但它對DNA的損害非常快。越嚴重的暴露會使症狀越快出現。眼部症狀會在1–2小時（嚴重暴露）或3–12小時（輕度至中度暴露）後先出現，接著是呼吸道症狀（2-6/12–24小時）和皮膚症狀（6–48小時）。炎熱潮濕的天氣會縮短雙(2-氯乙基)甲胺的潛伏期（無症狀）。[5]

暴露於雙(2-氯乙基)甲胺的症狀因暴露途徑而異。眼睛暴露會導致流淚、灼熱、刺激、瘙癢、砂礫感或乾燥感、眼瞼痙攣和瞳孔縮小（英語：miosis）。更嚴重的症狀包括眼皮水腫、畏光（對光極度敏感）、劇痛、角膜潰瘍（英語：corneal ulcer）和失明。[5]

吸入雙(2-氯乙基)甲胺會依次損害上呼吸道和下呼吸道，更嚴重的暴露會導致更快的損害，從而影響呼吸道的下部。早期症狀包括流鼻涕、流鼻血、聲音低沉、打噴嚏、吠叫和呼吸困難（吸菸者和氣喘患者）。後期症狀則包括鼻子或鼻竇疼痛和氣道發炎。嚴重情況下，整個呼吸道上皮可能壞死，形成偽膜，從而阻塞氣道。肺炎可能發展並致命。[5]

皮膚接觸雙(2-氯乙基)甲胺一開始主要引起紅斑和水泡，但通過皮膚吸收的雙(2-氯乙基)甲胺會引起全身毒性，在超過25%的皮膚受到影響的情況下可能會致命。[5]

雖然不常見，但如果吞食雙(2-氯乙基)甲胺，則會對胃腸道造成嚴重的化學灼傷，並伴有噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛和出血。[5]

急性或慢性雙(2-氯乙基)甲胺暴露的長期影響是由對免疫系統的損害引起的。白血球的數量下降，增加了感染的風險，紅血球和血小板的數量也可能因為骨髓損傷而下降。接觸可能引起慢性眼部感染，會導致暫時失明。雙(2-氯乙基)甲胺對呼吸系統的長期影響包括嗅覺喪失、味覺喪失、發炎、慢性感染、纖維化和癌症。被雙(2-氯乙基)甲胺損傷的皮膚會色素沉著或留下疤痕，最終可能會患上癌症。[5]

歷史

自第一次世界大戰以來，人們就知道糜爛性毒劑芥子氣（雙(2-氯乙基)硫）對骨髓和白血球的影響。[15]1935年，幾項化學和生物學研究取得了一些成果，這些成果將在第二次世界大戰開始後進行探索。人們發現了與芥子氣類似，但用氮代替了硫的一系列化學物質的糜爛作用。這類化學物質就是「氮芥」，[16]雙(2-氯乙基)甲胺就是在這個時期發現的。[17]當時也首次研究了芥子氣對實驗動物腫瘤的作用。[18]

美國加入第二次世界大戰後，氮芥是候選的化學戰劑，因此美國科學研究與開發辦公室（OSRD）發起了對它們的研究。OSRD向兩所大學（耶魯大學和芝加哥大學）簽訂合同來研究它們。也許是受到1935年初步研究的啟發，兩個小組都獨立認為測試動物和腫瘤之間是否存在醫學上有用的差異毒性。[19]耶魯藥理學家路易·古德曼和艾爾佛列·吉爾曼於1942年8月27日對一位名叫J.D.的病人使用HN3（三(2-氯乙基)胺）。[20][21][22]

下一年，由里昂·O·雅各布森領導的芝加哥小組則用HN2（雙(2-氯乙基)甲胺）試驗，這是該小組中唯一可以臨床使用的藥物。戰時保密阻止了任何關於HN2化療的開創性工作的發表，但是1946年戰時保密結束，論文就發布了。[23]

化學性質

雙(2-氯乙基)甲胺可燃，在極端條件下會爆炸。它和金屬反應，放出氫氣。[5]

參見

參考資料

  1. ^ 1.0 1.1 Ledaga. Therapeutic Goods Administration (TGA). 30 June 2021 [5 September 2021]. （原始內容存檔於2021-09-05）. 
  2. ^ Ledaga EPAR. European Medicines Agency. 17 September 2018 [5 September 2021]. （原始內容存檔於2021-09-05）. 
  3. ^ Rappeneau S, Baeza-Squiban A, Jeulin C, Marano F. Protection from cytotoxic effects induced by the nitrogen mustard mechlorethamine on human bronchial epithelial cells in vitro. Toxicol. Sci. March 2000, 54 (1): 212–21. PMID 10746948. doi:10.1093/toxsci/54.1.212 可免費查閱. 
  4. ^ Takimoto CH, Calvo E. "Principles of Oncologic Pharmacotherapy" （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館） in Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Cancer Management: A Multidisciplinary Approach （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）. 11 ed. 2008.
  5. ^ 5.0 5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 5.6 5.7 5.8 CDC - The Emergency Response Safety and Health Database: Blister Agent: NITROGEN MUSTARD HN-2 - NIOSH. www.cdc.gov. [2016-04-20]. （原始內容存檔於2019-06-28）. 
  6. ^ Bunn Jr, P. A.; Hoffman, S. J.; Norris, D; Golitz, L. E.; Aeling, J. L. Systemic therapy of cutaneous T-cell lymphomas (mycosis fungoides and the Sézary syndrome). Annals of Internal Medicine. 1994, 121 (8): 592–602. PMID 8085692. S2CID 22909007. doi:10.7326/0003-4819-121-8-199410150-00007. 
  7. ^ Medline (2012). Mechlorethamine. Retrieved from https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a682223.html （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）
  8. ^ Lindahl LM, Fenger-Gron M, Iversen L. Topical nitrogen mustard therapy in patients with mycosis fungoides or parapsoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013 Feb;27(2):163-8.
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外部連結

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