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乙酰膽鹼

乙酰膽鹼酯酶

乙酰膽鹼酯酶抑制

乙酰膽鹼酯酶抑制劑(Acetylcholinesterase inhibitors，AChEIs ) 也通常稱為膽鹼酯酶抑制劑（cholinesterase inhibitors）。它抑制乙酰膽鹼酯酶將神經遞質乙酰膽鹼分解為膽鹼和乙酸鹽， 從而增加乙酰膽鹼在富含乙酰膽鹼受體的中樞神經系統、自主神經系統神經節和神經肌肉接點中的作用水平和持續時間。乙酰膽鹼酯酶抑制劑是兩種膽鹼酯酶抑制劑之一（另一種是丁酰膽鹼酯酶抑制劑）。 乙酰膽鹼酯酶是膽鹼酯酶家族的主要成員。

乙酰膽鹼酯酶抑制劑分為可逆、不可逆或准不可逆（也稱為偽不可逆）等種類。

作用機制

有機磷酸鹽

TEPP和沙林等有機磷酸鹽可抑制膽鹼酯酶（水解神經遞質乙酰膽鹼的酶）。

膽鹼酯酶的活性中心有兩個重要的位點，陰離子位點和酯性位點。乙酰膽鹼與膽鹼酯酶的陰離子位點結合後，它的乙酰基可以與酯位點結合。穀氨酸、組氨酸和絲氨酸是酯化位點中重要的氨基酸殘基。這些殘基介導乙酰膽鹼的水解。

乙酰膽鹼的水解，在酯化位點由膽鹼酯酶催化

在酯化位點，乙酰膽鹼被裂解，產生游離膽鹼部分和乙酰化膽鹼酯酶。這種乙酰化態需要通過水解才能再生乙酰化膽鹼酯酶。

TEPP 等抑制劑可修飾膽鹼酯酶酯化位點的絲氨酸殘基。

抑制膽鹼酯酶的磷酸化機制。有機磷酸酯首先與膽鹼酯酶酯化位點的絲氨酸殘基結合，在轉化為磷酸分子後，它與組氨酸殘基結合。這導致酯化位點被佔據和膽鹼酯酶切割活性被抑制。

這種磷酸化抑制乙酰膽鹼的乙酰基與膽鹼酯酶的酯化位點的結合。因為乙酰基不能結合膽鹼酯酶，所以乙酰膽鹼不能被裂解。因此，乙酰膽鹼將保持結構完整並在突觸中累積。這導致乙酰膽鹼受體的持續激活，從而導致TEPP中毒的急性症狀。 TEPP（或任何其他有機磷酸鹽）對膽鹼酯酶的磷酸化是不可逆的，使得膽鹼酯酶被永久性抑制。

根據以下反應式，膽鹼酯酶被不可逆磷酸化

${\ce {E + PX <=> E-PX ->[k_3] EP + X}}$

以上反應式中，E表示膽鹼酯酶，PX表示 TEPP分子，E-PX 表示可逆磷酸化膽鹼酯酶， k₃表示第二步的反應速率常數，EP 表示磷酸化膽鹼酯酶，X 表示 TEPP 的離去基團。

膽鹼酯酶的不可逆磷酸化分兩個步驟發生。在第一步中，膽鹼酯酶被可逆磷酸化。這個反應非常快。第二步，膽鹼酯酶與TEPP形成非常穩定的複合物，其中TEPP與膽鹼酯酶共價結合。這是一個慢反應。但在這一步之後，膽鹼酯酶被不可逆地抑制。

膽鹼酯酶的時間依賴性不可逆抑制可由以下等式描述。

$\ln {\frac {E}{E_{0}}}={\frac {k_{3}t}{1+{\frac {K_{I}}{I}}}}$

以上公式中，E是剩餘的酶活性，E₀是初始酶活性，t則是膽鹼酯酶和TEPP混合後的時間間隔， K_I是膽鹼酯酶-TEPP複合物 (E-PX) 的解離常數，I是TEPP濃度。

上述反應機理和反應式也適用於其他有機磷酸鹽，並以相同的方式發生。

此外，某些有機磷酸酯可引起有機磷酸酯誘導的遲發性多發性神經病（OPIDN）。這是一種特徵是外周和中樞神經系統的軸突退化的疾病。這種疾病會在被有機磷酸酯污染後的幾周內顯現出來。據信，神經病靶酯酶（NTE）受到致病有機磷酸酯的影響。但是，沒有發現任何參考資料表明TEPP是可導致OPIDN的有機磷酸酯之一。

用途

• 以毒液和毒物的形式自然發生（例如onchidal ）
• 被用作武器（神經毒劑）
• 藥用：
  • 用於治療重症肌無力。在重症肌無力中，它們用於增加神經肌肉傳導。
  • 治療青光眼
  • 治療體位性心動過速綜合症
  • 作為抗膽鹼能中毒的解毒劑
  • 逆轉非去極化肌松劑的作用
  • 治療阿爾茨海默病等疾病的神經精神症狀，尤其是冷漠
  • 增加清醒夢的機會（通過延長快速眼動睡眠）
  • 治療阿爾茨海默病、路易體痴呆和帕金森病。在這些神經退行性疾病中，AChEI 主要用於治療痴呆的認知（主要是記憶和學習缺陷）症狀。由於乙酰膽鹼在中樞神經系統認知中的作用，這些症狀得到緩解。有一些證據表明 AChEI 可以減輕帕金森病的精神病症狀（尤其是幻視）。
  • 用於治療精神分裂症患者的認知障礙。有一些證據表明，其對治療積極、消極和情感症狀有效。
  • 作為自閉症的治療方法，並增加自閉症兒童快速眼動睡眠的百分比，符合他們鼓勵清醒夢的機制。
• 用作殺蟲劑（例如馬拉硫磷）：
  • 抗性：由於涉及的三種AChE中的高拷貝數，在微小扇頭蜱（Rhipicephalus microplus）中尋找抗性基因受到阻礙。 Bellgard等人2012年、Temeyer等人2012年和Bendele等人2015年都對這些種群進行了調查，由於拷貝數的原因，很難確認這三人的研究。

指南建議

痴呆症患者藥物管理的臨床指南建議對早期至中期痴呆症患者試用AChE抑制劑。這些指南被稱為痴呆症合併健康狀況的藥物適當性工具 (MATCH-D) ，建議至少考慮使用這些藥物。

副作用

乙酰膽鹼酯酶抑制劑的潛在副作用
溫和的——通常會消失	可能很嚴重
腹瀉 頭痛 失眠 噁心 嘔吐	腹痛 食欲不振 皮膚發黃 頭暈 心跳緩慢 突然或顯着的體重減輕 虛弱

膽鹼酯酶抑制劑的一些主要影響：

• 對副交感神經系統（自主神經系統的副交感神經系統）的作用可能導致心動過緩、低血壓、分泌過多、支氣管收縮、胃腸道過度運動、降低眼壓、增加食管下括約肌（LES）張力。
• 膽鹼能危機。
• 對神經肌肉接點的作用可能會導致長時間的肌肉收縮。
• 新斯的明對術後噁心和嘔吐的影響存在爭議，並且在臨床實踐中沒有明確的聯繫，但是，有充分的證據支持使用抗膽鹼能藥物可以降低風險。

可逆性膽鹼酯酶抑制劑禁用於因尿道梗阻導致尿瀦留的患者。

過量

• 過度刺激煙鹼和毒蕈鹼受體。

逐步增量期（Titration phase）

• 當用於中樞神經系統以緩解神經系統症狀時（例如用於阿爾茨海默病的卡巴拉汀）所有膽鹼酯酶抑制劑都需要在數周內逐漸增加劑量，這通常稱為逐步增量期。許多其他類型的藥物治療可能需要逐步增量或加強階段。該策略用於建立對不良事件的耐受性或達到預期的臨床效果。 這也可以防止意外過量，因此建議在開始使用極強效和/或毒性藥物（治療指數低的藥物）進行治療時採用。

例子

可逆抑制劑

作為膽鹼酯酶的可逆競爭性或非競爭性抑制劑起作用的化合物是最有可能具有治療用途的化合物。這些包括：

• 以下「不可逆」節未列出的一些有機磷酸鹽
• 氨基甲酸酯
  • 毒扁豆鹼
  • 新斯的明
  • 吡啶斯的明
  • 安貝銨
  • 地美溴銨
  • 卡巴拉汀
• 菲衍生物
  • 加蘭他敏
• 咖啡因– 非競爭性（也是腺苷受體拮抗劑）
• 迷迭香酸——咖啡酸的酯。存在於唇形科植物中。
• α-蒎烯– 非競爭性可逆
• 哌啶類
  • 多奈哌齊
• 他克林，也稱為四氫氨基吖啶（THA'）
• 騰喜龍
• 石杉鹼甲
• 拉多替吉
• 恩其明
• 山萵苣苦素
• 阿考替胺
• 混合/雙位配體

比較表

可逆乙酰膽鹼酯酶抑制劑的比較

抑制劑	作用時間	主要作用位點	臨床使用	不利影響
依曲溴銨	短（10分鐘 )	神經肌肉接點	重症肌無力的診斷
新斯的明	中等（1-2 小時 )	神經肌肉接點	反向神經肌肉阻滯（靜脈注射） 治療重症肌無力（口服）	內臟
毒扁豆鹼	中等（0.5-5 小時 )	節後副交感神經	治療青光眼（眼藥水）
吡啶斯的明	中等（2-3 小時 )	神經肌肉接點	治療重症肌無力（口服）
異氟磷	長	節後副交感神經	歷史上用於治療青光眼（眼藥水）	有毒
乙硫磷（不可逆）	長	節後副交感神經	治療青光眼（眼藥水）	全身效應
對硫磷（不可逆）	長	無	有毒

准不可逆抑制劑

用作膽鹼酯酶准不可逆抑制劑的化合物是最有可能用於做化學武器或殺蟲劑的化合物。

• 有機磷酸酯
  • 二乙氧膦酰硫膽鹼
  • 二異丙基氟磷酸
  • 硫線磷
  • 氯吡硫磷(毒死蜱)
  • 環沙林
  • 敵敵畏
  • 樂果
  • 敵百蟲(不可逆)
  • 沙林
  • 梭曼
  • VX
  • VE
  • VG
  • VM
  • 二嗪農
  • 馬拉硫磷
  • 對硫磷
• 氨基甲酸酯類
  • 涕滅威
  • 惡蟲威
  • 合殺威
  • 西維因
  • 多菌靈
  • 長殺草
  • 蟲蟎威

參見

• 農藥中毒
• 對硫磷 S

外部連結

• 醫學主題詞表（MeSH）：Acetylcholinesterase+inhibitors
• Acetylcholinesterase: A gorge-ous enzyme QUite Interesting PDB Structure article at PDBe

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