User:Inzhrui/乙酰胆碱酯酶抑制剂

乙酰胆碱

乙酰胆碱酯酶

乙酰胆碱酯酶抑制

乙酰胆碱酯酶抑制剂(Acetylcholinesterase inhibitors，AChEIs ) 也通常称为胆碱酯酶抑制剂（cholinesterase inhibitors）。它抑制乙酰胆碱酯酶将神经递质乙酰胆碱分解为胆碱和乙酸盐， 从而增加乙酰胆碱在富含乙酰胆碱受体的中枢神经系统、自主神经系统神经节和神经肌肉接点中的作用水平和持续时间。乙酰胆碱酯酶抑制剂是两种胆碱酯酶抑制剂之一（另一种是丁酰胆碱酯酶抑制剂）。 乙酰胆碱酯酶是胆碱酯酶家族的主要成员。

乙酰胆碱酯酶抑制剂分为可逆、不可逆或准不可逆（也称为伪不可逆）等种类。

作用机制

有机磷酸盐

TEPP和沙林等有机磷酸盐可抑制胆碱酯酶（水解神经递质乙酰胆碱的酶）。

胆碱酯酶的活性中心有两个重要的位点，阴离子位点和酯性位点。乙酰胆碱与胆碱酯酶的阴离子位点结合后，它的乙酰基可以与酯位点结合。谷氨酸、组氨酸和丝氨酸是酯化位点中重要的氨基酸残基。这些残基介导乙酰胆碱的水解。

乙酰胆碱的水解，在酯化位点由胆碱酯酶催化

在酯化位点，乙酰胆碱被裂解，产生游离胆碱部分和乙酰化胆碱酯酶。这种乙酰化态需要通过水解才能再生乙酰化胆碱酯酶。

TEPP 等抑制剂可修饰胆碱酯酶酯化位点的丝氨酸残基。

抑制胆碱酯酶的磷酸化机制。有机磷酸酯首先与胆碱酯酶酯化位点的丝氨酸残基结合，在转化为磷酸分子后，它与组氨酸残基结合。这导致酯化位点被占据和胆碱酯酶切割活性被抑制。

这种磷酸化抑制乙酰胆碱的乙酰基与胆碱酯酶的酯化位点的结合。因为乙酰基不能结合胆碱酯酶，所以乙酰胆碱不能被裂解。因此，乙酰胆碱将保持结构完整并在突触中累积。这导致乙酰胆碱受体的持续激活，从而导致TEPP中毒的急性症状。 TEPP（或任何其他有机磷酸盐）对胆碱酯酶的磷酸化是不可逆的，使得胆碱酯酶被永久性抑制。

根据以下反应式，胆碱酯酶被不可逆磷酸化

${\ce {E + PX <=> E-PX ->[k_3] EP + X}}$

以上反应式中，E表示胆碱酯酶，PX表示 TEPP分子，E-PX 表示可逆磷酸化胆碱酯酶， k₃表示第二步的反应速率常数，EP 表示磷酸化胆碱酯酶，X 表示 TEPP 的离去基团。

胆碱酯酶的不可逆磷酸化分两个步骤发生。在第一步中，胆碱酯酶被可逆磷酸化。这个反应非常快。第二步，胆碱酯酶与TEPP形成非常稳定的复合物，其中TEPP与胆碱酯酶共价结合。这是一个慢反应。但在这一步之后，胆碱酯酶被不可逆地抑制。

胆碱酯酶的时间依赖性不可逆抑制可由以下等式描述。

$\ln {\frac {E}{E_{0}}}={\frac {k_{3}t}{1+{\frac {K_{I}}{I}}}}$

以上公式中，E是剩余的酶活性，E₀是初始酶活性，t则是胆碱酯酶和TEPP混合后的时间间隔， K_I是胆碱酯酶-TEPP复合物 (E-PX) 的解离常数，I是TEPP浓度。

上述反应机理和反应式也适用于其他有机磷酸盐，并以相同的方式发生。

此外，某些有机磷酸酯可引起有机磷酸酯诱导的迟发性多发性神经病（OPIDN）。这是一种特征是外周和中枢神经系统的轴突退化的疾病。这种疾病会在被有机磷酸酯污染后的几周内显现出来。据信，神经病靶酯酶（NTE）受到致病有机磷酸酯的影响。但是，没有发现任何参考资料表明TEPP是可导致OPIDN的有机磷酸酯之一。

用途

• 以毒液和毒物的形式自然发生（例如onchidal ）
• 被用作武器（神经毒剂）
• 药用：
  • 用于治疗重症肌无力。在重症肌无力中，它们用于增加神经肌肉传导。
  • 治疗青光眼
  • 治疗体位性心动过速综合征
  • 作为抗胆碱能中毒的解毒剂
  • 逆转非去极化肌松剂的作用
  • 治疗阿尔茨海默病等疾病的神经精神症状，尤其是冷漠
  • 增加清醒梦的机会（通过延长快速眼动睡眠）
  • 治疗阿尔茨海默病、路易体痴呆和帕金森病。在这些神经退行性疾病中，AChEI 主要用于治疗痴呆的认知（主要是记忆和学习缺陷）症状。由于乙酰胆碱在中枢神经系统认知中的作用，这些症状得到缓解。有一些证据表明 AChEI 可以减轻帕金森病的精神病症状（尤其是幻视）。
  • 用于治疗精神分裂症患者的认知障碍。有一些证据表明，其对治疗积极、消极和情感症状有效。
  • 作为自闭症的治疗方法，并增加自闭症儿童快速眼动睡眠的百分比，符合他们鼓励清醒梦的机制。
• 用作杀虫剂（例如马拉硫磷）：
  • 抗性：由于涉及的三种AChE中的高拷贝数，在微小扇頭蜱（Rhipicephalus microplus）中寻找抗性基因受到阻碍。 Bellgard等人2012年、Temeyer等人2012年和Bendele等人2015年都对这些种群进行了调查，由于拷贝数的原因，很难确认这三人的研究。

指南建议

痴呆症患者药物管理的临床指南建议对早期至中期痴呆症患者试用AChE抑制剂。这些指南被称为痴呆症合并健康状况的药物适当性工具 (MATCH-D) ，建议至少考虑使用这些药物。

副作用

乙酰胆碱酯酶抑制剂的潜在副作用
温和的——通常会消失	可能很严重
腹泻 头痛 失眠 恶心 呕吐	腹痛 食欲不振 皮肤发黄 头晕 心跳缓慢 突然或显着的体重减轻 虚弱

胆碱酯酶抑制剂的一些主要影响：

• 对副交感神经系统（自主神经系统的副交感神经系统）的作用可能导致心动过缓、低血压、分泌过多、支气管收缩、胃肠道过度运动、降低眼压、增加食管下括约肌（LES）张力。
• 胆碱能危机。
• 对神经肌肉接点的作用可能会导致长时间的肌肉收缩。
• 新斯的明对术后恶心和呕吐的影响存在争议，并且在临床实践中没有明确的联系，但是，有充分的证据支持使用抗胆碱能药物可以降低风险。

可逆性胆碱酯酶抑制剂禁用于因尿道梗阻导致尿潴留的患者。

过量

• 过度刺激烟碱和毒蕈碱受体。

逐步增量期（Titration phase）

• 当用于中枢神经系统以缓解神经系统症状时（例如用于阿尔茨海默病的卡巴拉汀）所有胆碱酯酶抑制剂都需要在数周内逐渐增加剂量，这通常称为逐步增量期。许多其他类型的药物治疗可能需要逐步增量或加强阶段。该策略用于建立对不良事件的耐受性或达到预期的临床效果。 这也可以防止意外过量，因此建议在开始使用极强效和/或毒性药物（治疗指数低的药物）进行治疗时采用。

例子

可逆抑制剂

作为胆碱酯酶的可逆竞争性或非竞争性抑制剂起作用的化合物是最有可能具有治疗用途的化合物。这些包括：

• 以下“不可逆”节未列出的一些有机磷酸盐
• 氨基甲酸酯
  • 毒扁豆碱
  • 新斯的明
  • 吡啶斯的明
  • 安贝铵
  • 地美溴铵
  • 卡巴拉汀
• 菲衍生物
  • 加兰他敏
• 咖啡因– 非竞争性（也是腺苷受体拮抗剂）
• 迷迭香酸——咖啡酸的酯。存在于唇形科植物中。
• α-蒎烯– 非竞争性可逆
• 哌啶类
  • 多奈哌齐
• 他克林，也称为四氢氨基吖啶（THA'）
• 腾喜龙
• 石杉碱甲
• 拉多替吉
• 恩其明
• 山莴苣苦素
• 阿考替胺
• 混合/双位配体

比较表

可逆乙酰胆碱酯酶抑制剂的比较

抑制剂	作用时间	主要作用位点	临床使用	不利影响
依曲溴铵	短（10分钟 )	神经肌肉接点	重症肌无力的诊断
新斯的明	中等（1-2 小时 )	神经肌肉接点	反向神经肌肉阻滞（静脉注射） 治疗重症肌无力（口服）	内脏
毒扁豆碱	中等（0.5-5 小时 )	节后副交感神经	治疗青光眼（眼药水）
吡啶斯的明	中等（2-3 小时 )	神经肌肉接点	治疗重症肌无力（口服）
异氟磷	长	节后副交感神经	历史上用于治疗青光眼（眼药水）	有毒
乙硫磷（不可逆）	长	节后副交感神经	治疗青光眼（眼药水）	全身效应
对硫磷（不可逆）	长	无	有毒

准不可逆抑制剂

用作胆碱酯酶准不可逆抑制剂的化合物是最有可能用于做化学武器或杀虫剂的化合物。

• 有机磷酸酯
  • 二乙氧膦酰硫胆碱
  • 二异丙基氟磷酸
  • 硫线磷
  • 氯吡硫磷(毒死蜱)
  • 环沙林
  • 敌敌畏
  • 乐果
  • 敌百虫(不可逆)
  • 沙林
  • 梭曼
  • VX
  • VE
  • VG
  • VM
  • 二嗪农
  • 马拉硫磷
  • 对硫磷
• 氨基甲酸酯类
  • 涕灭威
  • 恶虫威
  • 合杀威
  • 西维因
  • 多菌灵
  • 长杀草
  • 虫螨威

参见

• 农药中毒
• 对硫磷 S

外部链接

• 醫學主題詞表（MeSH）：Acetylcholinesterase+inhibitors
• Acetylcholinesterase: A gorge-ous enzyme QUite Interesting PDB Structure article at PDBe

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