抗代谢物
抗代谢物(英语:Antimetabolite)指化学结构与天然代谢产物相似的化合物,在代谢反应中能与正常代谢产物相拮抗,减少正常代谢物参与反应的机会,抑制正常代谢过程。[1] 抗代谢物可能对细胞有毒性作用,例如阻止细胞生长和细胞分裂,因此这些化合物被用作癌症的化学疗法。[2] 抗代谢物一般而言都是针对细胞复制相关的DNA、RNA等分子和复制机制,可以抑制癌细胞的过度分裂,也可以抑制因器官移植而活化的免疫系统。但是,因为骨髓细胞是成人体内分裂最活跃的组织之一,抗代谢物多多少少都可能会损伤骨髓,又因抗代谢物干扰了DNA复制程序,长期使用抗代谢物也有致癌的可能。[3]
历史
西德尼·法柏在1947年首先尝试使用叶酸拮抗剂来治疗儿童白血病。叶酸是一种无法在人体内自行合成的维生素,又参与嘌呤和嘧啶的合成,因此在DNA合成与细胞分裂的活动中扮演重要的角色,对于每天制造三千亿细胞的造血组织而言影响尤为甚,因此缺乏叶酸容易导致叶酸缺乏贫血症。法柏曾经试着以补充叶酸来缓解白血病,但非但不能停止白血病进程,还使它加速进行。如果说贫血症患者是因为缺乏叶酸而无法制造血球,在白血病患者体内就正好相反,失控的癌化骨髓会疯狂地制造大量癌细胞,叶酸补充又确保癌细胞的材料来源无虞。
法柏的叶酸供应来自他的好友,印度生物化学家耶拉普拉伽达·苏巴拉奥(Yellapragada Subbarao),他和哈利耶特·基尔泰(Harriet Kiltie)等人组成团队生产叶酸的过程中,也发现了许多叶酸衍生物。这些衍生物中,有些能够作为叶酸的拮抗剂,占据叶酸正常生理作用的受体或酶结合位。法柏受此启发,于1947年12月28日为他的病人尝试注射其中一种叶酸拮抗剂氨基蝶呤。出乎意料的是,病人原本急遽上升的白血球数开始下降,淋巴母细胞逐渐从血液中消失;癌细胞虽然没有从血液中消失,但至少得到了缓解。虽然法柏的病人依然在1948年死亡,但白血病症状的缓解和寿命延长依旧是破天荒的纪录,他将多位白血病人接受叶酸拮抗剂治疗的纪录整理发表在新英格兰医学期刊(NEJM)上[4],法柏也因此被称为现代化疗之父,氨基蝶呤的取代药物氨甲蝶呤目前依旧是转移性癌症的第一线化疗药物。
作用
癌症治疗
抗代谢物可以被使用在癌症治疗[5]上,这是因为它们能够干扰DNA的复制从而干扰细胞分裂和肿瘤的生长。抗代谢物谢能够针对在癌细胞的原因是因为:癌症细胞相较于一般的细胞花费更多的时间在细胞分裂上,所以抑制肿瘤细胞分裂对肿瘤细胞的影响力要大于对一般细胞。在使用上,抗代谢物药剂通常用于治疗白血病,乳腺癌,卵巢癌和胃肠道癌以及其他类型的癌症[6]。在世界卫生组织提供的解剖学治疗学及化学分类系统(对药物进行分类的系统)中,抗代谢物是在L01B分类(抗肿瘤药)里。
抗代谢物大致上以两种机制影响DNA复制系统:
1.通过加入用化学方法改变过的核甘酸
2.耗尽DNA复制和细胞增殖所需的核甘酸
药物上使用的例子以下举出部分:(以下卫福部是台湾地区的)
·5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil ,5-FU,也称好复,卫福部核准用在癌症治疗上)
·巯嘌呤(6-Mercaptopurine,6-MP,也称美克多能锭,卫福部核准用在白血病上)
·卡培他滨(Capecitabine ,Xeloda®,也称截瘤达,卫福部核准用在癌症治疗相关部分)
·阿糖胞苷(Cytarabine ,Ara-C®,也称赛德萨注射液,卫福部核准抗肿瘤剂)
·氟达拉滨(Fludarabine,也称福达乐静脉,处理白血病相关)
·吉西他滨(Gemcitabine ,Gemzar®,也称健择注射剂,卫福部核准处理小细胞肺癌、胰脏癌、膀胱癌、胆道癌)
·羟基脲(Hydroxycarbamide,也称爱治,卫福部核准处理不可开刀的卵巢癌或抵抗慢性白血病)
·氨甲蝶呤(Methotrexate,商品名是TREXAN,也是治善锭,在卫福部核准是抗癌药物)
·培美曲塞(Pemetrexed ,Alimta®,也称爱宁达注射剂,处理小细胞肺癌或间质细胞瘤)
·Floxuridine
·Phototrexate[7]
抗代谢物会伪装成嘌呤(硫唑嘌呤,巯基嘌呤)或嘧啶等化学物质(这些化学物质原本是构成DNA的物质)。而抗代谢物可以防止嘌呤、嘧啶等在细胞周期的S期中进入DNA,进而可以阻止正常发育和细胞分裂。[8] 由于抗代谢物可以参与生物合成过程中酶的结合点位的竞争以及将生物分子掺入核酸,从而抑制正常肿瘤细胞的功能并凋亡,因此这些药物是使用上最广泛的细胞制剂。也因为抗代谢物具有很高的细胞周期特异性,也可以标靶治疗癌细胞的DNA复制[9]
抗代谢物相关生理反应 [10]
反应过程
肿瘤细胞在分裂的过程中需要大量的核甘酸及DNA复制,抗代谢物在生理反应上,大致上是经由阻断核甘酸或DNA复制的关键步骤来完成其治疗目的,此外,抗代谢物也能经由方法如:葡萄糖代谢改变、代谢酶表达的改变、靶向从头合成脂质、NAD+ / NADH动态平衡影响、对活性代谢产物解毒的需求增加....等。
以下举核甘酸的生理反应图为例
右图为核甘酸生物合成的步骤,最上下来第一条往右侧的线为嘌呤核甘酸的合成,其中在嘌呤生产中的第一个反应从核糖5-磷酸(R5P)生成5-磷酸核糖基1-焦磷酸酯(PRPP)。第二步会由PRPP酰胺基转移酶催化,并使PRPP参与嘌呤合成。该步骤可以被抗代谢物,6-巯基嘌呤(6-MP)和6-硫鸟嘌呤(6-TG)抑制。一旦被抑制后,嘌呤核甘酸就会减少其总量,进而影响细胞活动。
而抗代谢物终究只能对部分癌症类型有效,而且有时具有抗药性的癌症和敏感性的癌症也具有相同的突变谱,因此也很难确定恶性肿瘤对化疗反应的遗传因子。
越来越多的证据表明,癌症的代谢依赖性受组织环境,癌症基因谱系以及遗传事件的影响。癌症药物最大障碍之一就是确定会有对特定疗法产生反应的患者,随着抗代谢药物越开发越多,患者对药物的选择通常会取决于癌基因的表达或是下游信号通路活性的提高情形。但是药物的疗效往往因人而异,甚至有可能因此恶化,如:ACC(乙酰辅酶A羧化酶)活性的丧失会加速其他癌症模型中的肿瘤生长[11],许多PHGDH(磷酸甘油酸脱氢酶)扩增的肿瘤和细胞会对酶的遗传或药理抑制敏感[12],但是对于某些癌症患者,PHGDH表达对于生长可能是不可或缺的。
总结来说,这些针对新陈代谢的药物往往是对于特定疾病最好的药物之一,但也很容易受到相当大的毒性,因此了解特定肿瘤组织中的代谢依存关系,是利用这些脆弱性进行更好的癌症治疗的关键。
副作用
也有很多不是肿瘤细胞的细胞,如:骨髓、肠隐窝、毛囊中的非恶性细胞也会迅速的增殖,若进行抗代谢物的化学疗法,往往也会产生破坏这些正常的快速增值细胞,因而造成骨髓抑制、肠胃道产生毒性往往是抗代谢物药物的副作用。
抗生素
抗代谢物也可能是抗生素,例如磺胺类药物,它们透过对氨基苯甲酸(para-aminobenzoic acid, PABA[13])的竞争来抑制细菌中的二氢叶酸合成。产生叶酸的酶反应需要PABA,叶酸在合成嘌呤和嘧啶(DNA的基本组成部分)时充当辅酶。哺乳动物无法合成自己的叶酸,因此不受PABA抑制剂的影响,因此可选择性杀死细菌。 磺胺类药物不同于抗生素用于治疗感染,相反地,它们透过改变癌细胞内的DNA来阻止其生长和增生。抗肿瘤抗生素是细胞周期非特异性的一类抗代谢药物,它们会与DNA结合以阻止RNA(核糖核酸)合成而起作用,这是制造蛋白质的关键步骤,而蛋白质是癌细胞存活所必需的[14]。 蒽环类抗生素是抗肿瘤抗生素,作用为在细胞周期中会干扰参与复制DNA的酶。
蒽环类药物的例子包括:
道诺霉素(又名柔红霉素)
阿霉素(商品名称 adriamycin)
泛艾霉素(Epirubicin (页面存档备份,存于互联网档案馆))
艾达霉素(Idarubicin (页面存档备份,存于互联网档案馆))
非蒽环类抗生素的抗肿瘤抗生素包括:
放线菌素D
丝裂霉素C
其他
抗代谢药物,尤其是丝裂霉素C(MMC),在美国和日本普遍用作小梁切除术(一种治疗青光眼的手术方法)的补充药物[15]。
抗代谢物已显示可减少手术部位的纤维化,因此,正在研究其在腔泪囊造口术(一种处理鼻泪管阻塞的手术)之后的用途[16]。
术中应用抗代谢药物,包括丝裂霉素C(MMC)和5-氟尿嘧啶(5-FU),目前正在测试其治疗翼状胬肉的有效性[17]。
分类
这些修改过的分子与正常核酸分子里的含氮碱基结构足够类似,可以取代这些构成DNA的基本组成分子。然而,当这些碱基衍生物混入DNA分子结构中,与正常含氮碱基微小的不同会使得DNA复制、转录功能出现异常,最终导致细胞死亡。
模拟生物体中嘌呤(purine)分子的结构,如硫唑嘌呤(Azathioprine)、硫嘌呤(thiopurine)、Fludarabine等等
模拟生物体中嘧啶(pyrimidine)分子的结构
核苷(nucleoside)是上述含氮碱基再加上一个五碳的核糖基团的结构。核苷衍生物可以对含氮碱基或糖任一部分进行修改。它们与正常核苷足够相似,能够被细胞认定为DNA合成所需的材料;又要与正常核苷有足够的差异性,才能在进入DNA结构之后阻止细胞生长。这些衍生物可作为抗病毒药物(如乙肝、丙肝和HIV等)。
核苷酸(nucleotide)为核苷再加上1~3个不等的磷酸根,其衍生物有些可作为逆转录酶抑制剂(Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors, NRTIs),这类药物常见的用途之一是作为反转录病毒的治疗药物,因为反转录病毒(如HIV)会使用人体内的DNA聚合酶,将自己的遗传资讯嵌进宿主DNA中,而NRTIs可以作为竞争性抑制剂与HIV逆转录酶(RT)结合,干扰这个过程。
叶酸(folic acid)又称维生素B9(vitamin B9),参与嘌呤和嘧啶的合成、提供甲基给胸腺嘧啶(Thymine),因此叶酸拮抗剂可以抑制细胞分裂。
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