跳转到内容

克拉屈滨

维基百科，自由的百科全书
维基百科中的医学内容仅供参考，并不能视作专业意见。如需获取医疗帮助或意见，请咨询专业人士。详见医学声明。
克拉屈滨
临床资料
商品名（英语：Drug nomenclature）Leustatin、Mavenclad及其他[1]
其他名称2-Chlorodeoxyadenosine，2-Chloro-2'-deoxyadenosine，2-CdA
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa693015
核准状况
怀孕分级
  • 澳: D
给药途径静脉注射, 皮下注射 (液态), 口服给药 (片剂)
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物利用度100% (静脉注射)， 37-51% (口服)。[4]
血浆蛋白结合率25% (范围5-50%)，[5]最高20% (口服) 。[6]
药物代谢绝大部分经由细胞内蛋白激酶，15-18%以原型排出[5]

静脉及皮下推注: 15-18%以原型排出。

口服, 25% (±21%) 以原型，及3.8%以代谢物形式经由尿液排出。[6]
生物半衰期经由静脉及皮下推注，约10小时，经由口服，约在5.6-7.6[5]至18.4-19.7小时。
排泄途径尿液[5]
识别信息
  • 5-(6-Amino-2-chloro-purin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol
CAS号4291-63-8  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.164.726 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C10H12ClN5O3
摩尔质量285.69 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
  • Clc1nc(c2ncn(c2n1)[C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)C3)CO)N
  • InChI=1S/C10H12ClN5O3/c11-10-14-8(12)7-9(15-10)16(3-13-7)6-1-4(18)5(2-17)19-6/h3-6,17-18H,1-2H2,(H2,12,14,15)/t4-,5+,6+/m0/s1 checkY
  • Key:PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N checkY

克拉屈滨（INN：cladribine），以Leustatin等商品名称于市面销售，是一种用于治疗毛细胞白血病（英语：hairy cell leukemia）（白血病网状内皮增生症）和B细胞慢性淋巴细胞白血病的药物。[7][8]而以Mavenclad商品名称（玛威克锭）于市面销售的克拉屈滨，则用于治疗患有高度活跃性复发缓解型多发性硬化症的成人。[9]

克拉屈滨是一种嘌呤类似物，可选择性靶向和抑制与多发性硬化症和B细胞白血病潜在发病机制有关的淋巴球。[10][6][11]它在化学上模仿脱氧腺苷。然而它与脱氧腺苷不同之处是相对不易被腺苷脱氨酶分解，而导致其可在目标细胞中积聚，并干扰细胞处理DNA的能力。[6]克拉屈滨透过转运蛋白被细胞吸收。一旦进入细胞后就会被脱氧胞苷激酶（英语：deoxycytidine kinase）（DCK）磷酸化，产生单核苷酸2-氯脱氧腺苷5' 一磷酸(2-CdAMP)，随后磷酸化为三磷酸化活性化合物2-氯脱氧腺苷5' 三磷酸(2-CdATP) ）。活化的克拉屈滨掺入细胞DNA中，而引发细胞凋亡。克拉屈滨在细胞中的累积取决于DCK和5'-核苷酸酶 (5'-NT) 的比例，后者（5'-NT）会分解克拉屈滨并使其失去活性。此比率因细胞类型而异，在T细胞和B细胞中的比例较高，而导致药物选择性靶向这些细胞，产生较高的疗效。相较之下，DCK:5'NT比例在其他类型细胞中相对较低，因而保留大量非血液细胞。[10][6]

此药物已列入世界卫生组织基本药物标准清单之中。[12]

医疗用途

克拉屈滨用作症状性毛细胞白血病和B细胞慢性淋巴细胞白血病的第一线和第二线治疗药物，经由静脉注射或皮下注射给药。[8][13]一些研究人员已使用口服制剂来治疗毛细胞白血病患者。口服制剂具有约37-51%生物利用度。[6]此药物通常与其他细胞毒性药物合并使用，以治疗各种类型的组织细胞增多症，包括埃尔德海姆-切斯特症（英语：Erdheim–Chester disease）[14]和朗格汉斯组织细胞增多症（英语：Langerhans cell histiocytosis）。[15]

继2017年欧洲药品管理局（EMA）核准克拉屈滨片剂用于治疗高活性复发缓解型多发性硬化症成人患者后，此药物截至2020年7月已获得超过75个国家的上市许可。[16]克拉屈滨片剂于2019年被美国食品药物管理局（FDA）核准用于治疗复发型多发性硬化症 - 包括复发缓解型（RRMS）和活动性继发性进展型（SPMS）- 作为替代药物，适用于对既有治疗药物反应不足或无法耐受的成年患者。[16][17]

个体于怀孕期间使用，可能会对胎儿造成伤害，因而被FDA列为妊娠D级（除非孕妇不用此药会危及生命，且无其它较安全的药物可取代时，才可勉强使用）。儿童使用的安全性和有效性尚未确定。[13]

作用机转

克拉屈滨于给药后会被快速增殖的细胞（包括B和T细胞）吸收，然后参与其DNA合成。它在化学上模仿核苷腺苷，但不同的是克拉屈滨在2位点有一氯分子，使其能部分抵抗腺苷脱氨酶的分解。而导致其在细胞中积聚，并干扰目标细胞处理DNA的能力。[6][10]

克拉屈滨被特定的核苷转运蛋白吸收，一旦进入细胞后，就会被脱氧胞苷激酶(DCK) 磷酸化，产生单核苷酸2-氯脱氧腺苷5' 一磷酸(2-CdAMP)，随后磷酸化为三磷酸化活性化合物2-氯脱氧腺苷5' 三磷酸(2-镉ATP）。[10][6]

活化的克拉屈滨被纳入DNA合成途径，会破坏DNA的修复和合成，导致DNA链的断裂，并累积。[10][6][18]随后激活转录因子P53（一种肿瘤抑制蛋白），细胞色素c从线粒体释放，最终导致细胞程序性死亡（凋亡）。[18]这个过程大约会历时2个月，细胞于治疗开始4-8周后的死亡到达高峰。[19]

另一个酵素家族 - 5'-核苷酸酶 (5'-NT) 家族- 也能让克拉屈滨去磷酸化，而导致其失去活性。这一组酶中最重要的亚型似乎是胞质5'-NT、c-5NCT1A和c-NT1B，它们具有胞质活性并且对嘌呤类似物具特异性。[20]

克拉屈滨在细胞中的累积取决于DCK和5'-NT的比例。此比率因细胞类型而异，在T细胞和B细胞中的水平较高，使它们特别容易出现细胞死亡。比例最高的是B细胞，尤其是生发中心B细胞和幼稚B细胞。这有助于解释哪些B细胞更易受到克拉屈滨介导的细胞凋亡影响。 DCK是克拉屈滨前药转化为其活性三磷酸形式的限速酶，导致分裂和非分裂T和B细胞的选择性耗竭。相较之下，其他细胞类型中的DCK:5'-NT比率相对较低，因此保留住大量非血液细胞。[10][6][20]

克拉屈滨对于多发性硬化症的有效性可能是由于B细胞，特别是记忆B细胞的耗竭。[21]在口服克拉屈滨治疗多发性硬化症的关键3期临床试验（CLARITY）中，克拉屈滨选择性去除80%的外周B细胞，而仅去除40-45%的CD4+ T细胞（辅助性T细胞）和15-30%的CD8+ T细胞（细胞毒性T细胞）。[22]克拉屈滨在最近已被证明可诱导长期的选择性抑制某些B细胞亚型，尤其是记忆B细胞。[20]

虽然克拉屈滨主要作用于B细胞，但它对记忆B细胞的长期抑制作用尤其显著。这种抑制并非单纯改变基因或蛋白质的表现，而是透过更复杂的机制，可能有助于缓解多发性硬化症。虽然克拉屈滨会减少整体的B细胞数量，但幼稚B细胞能迅速补充，而记忆B细胞的恢复则较缓慢。这表明克拉屈滨对不同类型的B细胞有不同的影响。毛细胞白血病和B细胞慢性淋巴细胞白血病是两种常见的B细胞血癌。

毛细胞白血病历史

两位美国血液学家 - 恩斯特·比尤特勒（德裔美国人）和丹尼斯·A·卡森（英语：Dennis A. Carson）研究腺苷脱氨酶缺乏症，并认识到由于腺苷脱氨酶的缺乏会导致B细胞淋巴细胞的破坏，因此认为设计用于抑制腺苷脱氨酶的药物可能对治疗淋巴瘤有效。随后卡森成功合成克拉屈滨，比尤特勒透过于1980年代开始在斯克里普斯研究所的临床研究，将药物经由静脉注射进行测试，发现对治疗毛细胞白血病特别有用。但没一家制药公司对销售这种药物感兴趣，原因是毛细胞白血病是一种罕见病，市场规模有限。比尤特勒的实验室只得自行合成，将其包装后供应给医院的药房，实验室还开发一种监测血液中药物水平的测试，而成为第一种让毛细胞白血病得以长期缓解的治疗法。这种疾病在此之前根本无药可医。[23]:14–15

斯克里普斯研究所于1991年2月开始与娇生公司合作，推动克拉屈滨注射剂上市，娇生公司于同年12月向FDA提交新药申请，并于1993年被批准作为治疗毛细胞白血病的孤儿药，[24]并于同年晚些时候在欧洲获得于医疗用途的批准。[25]:2

皮下注射制剂于1990年代初在瑞士开发，由瑞士药厂Lipomed GmbH于2000年代将其上市。[25]:2[26]

药物治疗毛细胞白血病的安全性

注射用克拉屈滨会抑制人体产生新淋巴球、自然杀手细胞和嗜中性球的能力（称为骨髓抑制）。研究治疗毛细胞白血病的数据显示使用该药物的人中，约70%会出现嗜中性白血球低下、约30%出现感染（其中一些人发展为败血性休克）、约40%出现红血球减少并出现严重贫血以及约10%血小板过少。[13]在两项临床试验中，在使用治疗毛细胞白血病的剂量下，有16%的人出现皮疹，22%出现恶心，这种恶心一般不会导致呕吐。[13]

药物治疗多发性硬化症历史

比尤特勒与斯克里普斯研究所的神经学家Jack Sipe于1990年代中期合作，根据克拉屈滨的免疫抑制作用进行多项临床试验，探索此药物在多发性硬化症中的作用。 Jack Sipe对多发性硬化症的洞察力，以及由于比尤特勒的妹妹患有多发性硬化症而对此病症产生兴趣，导致这次合作有甚佳的成果。[27]娇生公司子公司Ortho-Clinical于1997年提交克拉屈滨治疗多发性硬化症的新药申请，但与FDA讨论后，均认为需更多临床数据，而于1990年代末将申请撤回。[27]

制药公司Ivax Corporation于2000年从斯克里普斯研究所获得口服克拉屈滨治疗多发性硬化症的权利，[28]并于2002年与瑞士生物科技公司Serono S.A.展开合作。[29]Ivax Corporation于2006年被梯瓦制药收购，[30][31]而默克集团于2006年收购Serono S.A.的药品业务。[32]

Ivax Corporation和 Serono S.A.于当年开发出一种克拉屈滨与环糊精组合的口服制剂，[33]:16默克集团用其进行临床试验。 默克集团于2009年向欧洲药品管理局提交新药申请，于2010年遭到拒绝，上诉也于2011年被驳回。[33]:4–5 同样的，默克集团向FDA提出的新药申请也在2011年遭拒。[34]

由于监管机构并不清楚药物效益与风险的比值，而要求进行进一步研究，以解决在关键试验中观察到的严重淋巴球减少症和癌症病例等相关问题 。[33]:54–55在申请核准遭拒的当时，多发性硬化症的临床试验仍在进行中，默克集团承诺完成这些试验。[34]对临床试验数据进行的统合分析，显示在初始临床试验中所用的剂量下，克拉屈滨片剂与其他疾病改善疗法比较，并不会增加癌症风险。[35]

默克根据已完成的临床试验数据，确认癌症风险并没增加，宣布将再次寻求监管部门的批准。[36]欧洲药品管理局于2016年接受审查申请。[37]其所属的人用药品委员会（英语：Committee for Medicinal Products for Human Use）(CHMP) 于2017年6月22日采纳正面意见，建议授予此药物治疗复发性多发性硬化症的营销授权。[38]

克拉屈滨片剂于2017年8月在欧洲获得批准，用于治疗高度活跃的复发缓解型多发性硬化症。随后也被FDA批准用于治疗复发缓解型和继发进展型多发性硬化症。[39]

用于治疗多发性硬化症

根据克拉屈滨片剂在欧盟的标签，适应症为治疗根据临床或影像学特征定义的高度活动性复发性多发性硬化症成年患者：(i) 前一年复发且至少有一个T1加权钆强化病灶（T1 Gd+ lesion）或9个或以上的T2加权病灶（9 or more T2 lesions），同时正在接受另一种疾病改善治疗，或(ii) 前一年有两次或多次复发的患者，不论是否接受疾病改善治疗。[9]

目前多发性硬化症的治疗主要采用两种方法：免疫调节和免疫抑制，另外就是免疫重建疗法。克拉屈滨剂被归类为后者，以短疗程间歇性给药，无需持续免疫抑制。与维持疗法不同，其临床疗效可延续至给药期之外。[40][41][42]

孕妇禁用克拉屈滨片剂。育龄妇女在治疗期间及最后一次用药后6个月内必须使用有效避孕措施，避免怀孕。[9]

克拉屈滨片剂治疗多发性硬化症疗效

临床试验结果显示克拉屈滨片剂可有效治疗高度活跃、复发形式的多发性硬化症，在复发率、残疾进展和放射学测量方面均有显著的临床改善。[43]在CLARITY研究中接受克拉屈滨片剂（3.5毫克/公斤）的患者较使用安慰剂对照组的年复发率降低58%，[44]且47%的患者在2年内没表现出疾病活动的证据。[45]在治疗进入第24周即可观察到临床改善，[45][46][47]且改善在两年用药期及总淋巴细胞恢复后仍能持续4年。[43][48][49]对临床试验数据的事后分析显示有89%的患者在治疗两年后仍未出现残疾进展。[50]

对CLARITY研究中患有非常活跃多发性硬化症的患者亚群进一步分析，显示接受克拉屈滨片剂治疗的患者的复发率降低67%，残疾进展降低82%。同样的，该族群的磁振造影（MRI）扫描显示病灶负担也出现临床改善。[51]

研究数据显示克拉屈滨片剂治疗组的复发率显著低于安慰剂组，且这种差异在各个亚组中均表现一致。[52]

此外，克拉屈滨片剂治疗已被证明可显著降低高度活动性复发缓解型多发性硬化症患者的脑萎缩率。回顾性分析显示这种减少与残障进展风险降低有关联。[53]

在临床试验中，较高的克拉屈滨片剂使用剂量并不会导致疗效进一步改善，2年治疗期后的额外疗程也没有导致疗效进一步改善，但与3级和4级淋巴球减少症的发生率较高有关联。[9][43]

克拉屈滨片剂治疗多发性硬化症的安全性

克拉屈滨锭针对的是后天免疫系统细胞，对先天免疫细胞的影响最小。克拉屈滨发挥治疗作用的确切机制尚未完全阐明，但有人认为它对B和T细胞具有暂时性耗竭作用，而中断多发性硬化症的核心免疫事件级联反应。因此治疗后淋巴球计数会减少。[9]在临床试验中，大多数患者的淋巴细胞水平维持在0级（≥1,000个细胞/立方毫米）和1级（<1,000-800个细胞/立方毫米）以上，且水平在2年给药期后继续改善。[48]少于1%的患者出现4级淋巴球减少症（<200个细胞/立方毫米）。重要的是应积极监测淋巴细胞计数低于500个细胞/立方毫米的患者是否有感染迹象，并对高风险患者进行抗感染治疗。[9][54]

虽然治疗后淋巴球计数最初会减少，但研究显示除带状疱疹感染外，接受克拉屈滨片剂的患者的整体感染风险与接受安慰剂的患者相当。[54]由于风险增加，建议对患者进行水痘带状疱疹病毒筛检，抗体阴性患者在接受治疗前先接种疫苗。[9]于克拉屈滨批准上市后迄2020年进行超过18,000名患者的安全性追踪分析后，并未发现新的感染相关不良事件。[55]

据报导，接受克拉屈滨片剂治疗的毛细胞白血病患者出现进行性多灶性白质脑病。[9]然而在对接受此药物治疗多发性硬化症的患者长达10年的追踪中，并没有观察到进行性多灶性白质脑病的病例。患者在开始治疗之前必须进行基线磁振造影检测。[9]

在临床试验中，接受克拉屈滨片剂治疗的患者较接受安慰剂的更易观察到恶性肿瘤。与全球癌症观察（Global Cancer Observatory ）数据库中匹配的参考群体相比，克拉屈滨片剂在长期现实世界证据数据中并未升高发生恶性肿瘤的风险。[9][54]

研究

克拉屈滨已被研究作为抗药性T细胞原淋巴细胞白血病（英语：T-cell prolymphocytic leukaemia）多重药物化疗方案（英语：chemotherapy regimen）使用的一种药物。[56]

参见

  1. ^ Cladribine. Drugs.com. 2020-02-28 [2020-03-04]. 
  2. ^ Neurological therapies. Health Canada. 2018-05-09 [2024-04-13]. 
  3. ^ Mavenclad EPAR. European Medicines Agency (EMA). 2017-08-22 [2024-08-26]. 
  4. ^ Liliemark J. The clinical pharmacokinetics of cladribine. Clinical Pharmacokinetics. February 1997, 32 (2): 120–131. PMID 9068927. S2CID 32926069. doi:10.2165/00003088-199732020-00003. 
  5. ^ 5.0 5.1 5.2 5.3 PRODUCT INFORMATION LITAK© 2 mg/mL solution for injection (PDF). TGA eBusiness Services. St Leonards, Australia: Orphan Australia Pty. Ltd. 2010-05-10 [2014-11-27]. 
  6. ^ 6.00 6.01 6.02 6.03 6.04 6.05 6.06 6.07 6.08 6.09 Giovannoni G. Cladribine to Treat Relapsing Forms of Multiple Sclerosis. Neurotherapeutics. October 2017, 14 (4): 874–887. PMC 5722776 可免费查阅. PMID 29168160. doi:10.1007/s13311-017-0573-4. 
  7. ^ European Medicines Agency - - Litak. www.ema.europa.eu. 2018-09-17 [2024-07-01]. （原始内容存档于2018-08-03）. 
  8. ^ 8.0 8.1 Leustat Injection. - Summary of Product Characteristics (SPC) - (eMC). www.medicines.org.uk. [2016-08-19]. （原始内容存档于2017-10-03）. 
  9. ^ 9.00 9.01 9.02 9.03 9.04 9.05 9.06 9.07 9.08 9.09 Mavenclad EU SmPC (PDF). European Medicines Agency. February 2021. 
  10. ^ 10.0 10.1 10.2 10.3 10.4 10.5 Leist TP, Weissert R. Cladribine: mode of action and implications for treatment of multiple sclerosis. Clinical Neuropharmacology. 2011, 34 (1): 28–35. PMID 21242742. S2CID 43201228. doi:10.1097/WNF.0b013e318204cd90. 
  11. ^ Jain P, Pemmaraju N, Ravandi F. Update on the biology and treatment options for hairy cell leukemia. Current Treatment Options in Oncology. June 2014, 15 (2): 187–209. PMC 4198068 可免费查阅. PMID 24652320. doi:10.1007/s11864-014-0285-5. 
  12. ^ World Health Organization. The selection and use of essential medicines 2023: web annex A: World Health Organization model list of essential medicines: 23rd list (2023). Geneva: World Health Organization. 2023. hdl:10665/371090 可免费查阅. WHO/MHP/HPS/EML/2023.02. 
  13. ^ 13.0 13.1 13.2 13.3 Cladribine- cladribine injection. DailyMed. 2019-12-31 [2020-03-04]. 
  14. ^ Erdheim-Chester Disease. Histiocytosis Association. （原始内容存档于2019-06-06）. 
  15. ^ Aricò M. Langerhans cell histiocytosis in children: from the bench to bedside for an updated therapy. British Journal of Haematology. June 2016, 173 (5): 663–670. PMID 26913480. doi:10.1111/bjh.13955 可免费查阅. The combination of cytarabine and cladribine is the current standard for second-line therapy of refractory cases with vital organ dysfunction. 
  16. ^ 16.0 16.1 Rammohan K, Coyle PK, Sylvester E, Galazka A, Dangond F, Grosso M, Leist TP. The Development of Cladribine Tablets for the Treatment of Multiple Sclerosis: A Comprehensive Review. Drugs. December 2020, 80 (18): 1901–1928. PMC 7708385 可免费查阅. PMID 33247831. doi:10.1007/s40265-020-01422-9. 
  17. ^ Jamroz-Wiśniewska A, Bełtowski J, Wójcicka G, Bartosik-Psujek H, Rejdak K. Cladribine Treatment Improved Homocysteine Metabolism and Increased Total Serum Antioxidant Activity in Secondary Progressive Multiple Sclerosis Patients. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2020, 2020: 1654754. PMC 7103043 可免费查阅. PMID 32256946. doi:10.1155/2020/1654754 可免费查阅. 
  18. ^ 18.0 18.1 Johnston JB. Mechanism of action of pentostatin and cladribine in hairy cell leukemia. Leukemia & Lymphoma. June 2011, 52 (Suppl 2): 43–45. PMID 21463108. S2CID 207508023. doi:10.3109/10428194.2011.570394. 
  19. ^ Beutler E, Piro LD, Saven A, Kay AC, McMillan R, Longmire R, et al. 2-Chlorodeoxyadenosine (2-CdA): A Potent Chemotherapeutic and Immunosuppressive Nucleoside. Leukemia & Lymphoma. 1991, 5 (1): 1–8. PMID 27463204. doi:10.3109/10428199109068099. 
  20. ^ 20.0 20.1 20.2 Ceronie B, Jacobs BM, Baker D, Dubuisson N, Mao Z, Ammoscato F, et al. Cladribine treatment of multiple sclerosis is associated with depletion of memory B cells. Journal of Neurology. May 2018, 265 (5): 1199–1209. PMC 5937883 可免费查阅. PMID 29550884. doi:10.1007/s00415-018-8830-y. 
  21. ^ Baker D, Marta M, Pryce G, Giovannoni G, Schmierer K. Memory B Cells are Major Targets for Effective Immunotherapy in Relapsing Multiple Sclerosis. eBioMedicine. February 2017, 16: 41–50. PMC 5474520 可免费查阅. PMID 28161400. doi:10.1016/j.ebiom.2017.01.042. 
  22. ^ Baker D, Herrod SS, Alvarez-Gonzalez C, Zalewski L, Albor C, Schmierer K. Both cladribine and alemtuzumab may effect MS via B-cell depletion. Neurology. July 2017, 4 (4): e360. PMC 5459792 可免费查阅. PMID 28626781. doi:10.1212/NXI.0000000000000360. 
  23. ^ Lichtman MA. Biographical Memoir: Ernest Beutler 1928–2008 (PDF). National Academy of Sciences. 2012. 
  24. ^ Staff. Ortho Biotech's Leustatin For Hairy Cell Leukemia. The Pink Sheet. 1993-03-08. （原始内容存档于2017-10-03）. 
  25. ^ 25.0 25.1 Litak EMA package: Scientific Discussion (PDF). Europeans Medicines Agency. 2004 [2016-08-21]. （原始内容 (PDF)存档于2015-09-24）. 
  26. ^ Litak: Background Information on the Procedure (PDF). Europeans Medicines Agency. 2004 [2016-08-21]. （原始内容 (PDF)存档于2016-08-21）. 
  27. ^ 27.0 27.1 Sauter E, Ono M. A potential new MS treatment's long and winding road. News & Views - Scripps Research Institute. 
  28. ^ Ivax to Develop Cladribine for Multiple Sclerosis. Reuters. 2000-12-04. 
  29. ^ Sargent C. Serono Purchases Rights To Experimental MS Drug. Dow Jones Newswires in the Wall Street Journal. 2002-10-31. 
  30. ^ Bayot J. Teva to Acquire Ivax, Another Maker of Generic Drugs. New York Times. 2005-07-26. 
  31. ^ Teva Completes Acquisition of Ivax. Teva Press Release. 2006 [2016-08-21]. （原始内容存档于2019-12-18）. 
  32. ^ Staff. Merck KGaA to acquire Serono. First Word Pharma. 2006-09-21. 
  33. ^ 33.0 33.1 33.2 Withdrawal Assessment Report for Movectro (PDF). Europeans Medicines Agency. 2011 [2016-08-21]. （原始内容 (PDF)存档于2016-08-21）. Procedure No. EMEA/H/C/001197 
  34. ^ 34.0 34.1 Gever J. Merck KGaA Throws in Towel on Cladribine for MS. 2011-06-22. 
  35. ^ Pakpoor J, Disanto G, Altmann DR, Pavitt S, Turner BP, Marta M, et al. No evidence for higher risk of cancer in patients with multiple sclerosis taking cladribine. Neurology. December 2015, 2 (6): e158. PMC 4592538 可免费查阅. PMID 26468472. doi:10.1212/nxi.0000000000000158. 
  36. ^ Four years after a transatlantic slapdown, Merck KGaA will once again seek cladribine OK. Fierce Biotech. 
  37. ^ Merck Receives European Medicines Agency Acceptance for Review of Marketing Authorization Application for Cladribine Tablets. PR News Wire. 2016-07-18. 
  38. ^ Merck. Cladribine Tablets Receives Positive CHMP Opinion for Treatment of Relapsing Forms of Multiple Sclerosis. www.prnewswire.co.uk. [2017-08-22]. 
  39. ^ Cladribine approved in Europe. Merck Press Release. 2017-08-25. 
  40. ^ Sorensen PS, Sellebjerg F. Pulsed immune reconstitution therapy in multiple sclerosis. Therapeutic Advances in Neurological Disorders. 2019, 12: 1756286419836913. PMC 6440030 可免费查阅. PMID 30944586. doi:10.1177/1756286419836913. 
  41. ^ Giovannoni G. Disease-modifying treatments for early and advanced multiple sclerosis: a new treatment paradigm. Current Opinion in Neurology. June 2018, 31 (3): 233–243. PMID 29634596. S2CID 4736668. doi:10.1097/WCO.0000000000000561. 
  42. ^ Baker D, Herrod SS, Alvarez-Gonzalez C, Zalewski L, Albor C, Schmierer K. Both cladribine and alemtuzumab may effect MS via B-cell depletion. Neurology: Neuroimmunology & Neuroinflammation. July 2017, 4 (4): e360. PMC 5459792 可免费查阅. PMID 28626781. doi:10.1212/NXI.0000000000000360. 
  43. ^ 43.0 43.1 43.2 Giovannoni G, Soelberg Sorensen P, Cook S, Rammohan K, Rieckmann P, Comi G, et al. Safety and efficacy of cladribine tablets in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: Results from the randomized extension trial of the CLARITY study. Multiple Sclerosis. October 2018, 24 (12): 1594–1604. PMID 28870107. S2CID 1910070. doi:10.1177/1352458517727603 可免费查阅. 
  44. ^ Giovannoni G, Comi G, Cook S, Rammohan K, Rieckmann P, Soelberg Sørensen P, et al. A placebo-controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis. The New England Journal of Medicine. February 2010, 362 (5): 416–426. PMID 20089960. doi:10.1056/NEJMoa0902533 可免费查阅. 
  45. ^ 45.0 45.1 Giovannoni G, Cook S, Rammohan K, Rieckmann P, Sørensen PS, Vermersch P, et al. Sustained disease-activity-free status in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis treated with cladribine tablets in the CLARITY study: a post-hoc and subgroup analysis. The Lancet. Neurology. April 2011, 10 (4): 329–337. PMID 21397565. S2CID 20149620. doi:10.1016/S1474-4422(11)70023-0. 
  46. ^ Comi G, Cook SD, Giovannoni G, Rammohan K, Rieckmann P, Sørensen PS, et al. MRI outcomes with cladribine tablets for multiple sclerosis in the CLARITY study. Journal of Neurology. April 2013, 260 (4): 1136–1146. PMID 23263473. S2CID 8934723. doi:10.1007/s00415-012-6775-0. 
  47. ^ Schippling S. CLARITY: An analysis of severity and frequency of relapses in patients with RRMS treated with cladribine tablets or placebo. Ectrims. 2018: 549. 
  48. ^ 48.0 48.1 Comi G, Cook S, Giovannoni G, Rieckmann P, Sørensen PS, Vermersch P, et al. Effect of cladribine tablets on lymphocyte reduction and repopulation dynamics in patients with relapsing multiple sclerosis. Multiple Sclerosis and Related Disorders. April 2019, 29: 168–174. PMID 30885375. S2CID 83461539. doi:10.1016/j.msard.2019.01.038 可免费查阅. 
  49. ^ Giovannoni G. Effect of cladribine tablets on relapse rates and the proportions qualified relapse-free in patients with multiple sclerosis: analysis of the CLARITY and CLARITY extension studies. EAN. 2017: 0542. 
  50. ^ Giovannoni G, Rammohan K, Cook S, Soelberg-Sørensen P, Vermersch P, Keller B, et al. An exploratory analysis of the efficacy of cladribine tablets 3.5mg/kg in patients with relapsing multiple sclerosis stratified according to age above and below 45 years in the CLARITY study. Ectrims. 2018: 1204 [2021-07-14]. （原始内容存档于2021-07-17）. 
  51. ^ Giovannoni G, Soelberg Sorensen P, Cook S, Rammohan KW, Rieckmann P, Comi G, et al. Efficacy of Cladribine Tablets in high disease activity subgroups of patients with relapsing multiple sclerosis: A post hoc analysis of the CLARITY study. Multiple Sclerosis. May 2019, 25 (6): 819–827. PMC 6460686 可免费查阅. PMID 29716436. doi:10.1177/1352458518771875. 
  52. ^ Rammohan K, Giovannoni G, Comi G, Cook S, Rieckmann P, Soelberg Sørensen P, et al. Cladribine tablets for relapsing-remitting multiple sclerosis: Efficacy across patient subgroups from the phase III CLARITY study. Multiple Sclerosis and Related Disorders. January 2012, 1 (1): 49–54. PMID 25876451. doi:10.1016/j.msard.2011.08.006. 
  53. ^ De Stefano N, Giorgio A, Battaglini M, De Leucio A, Hicking C, Dangond F, et al. Reduced brain atrophy rates are associated with lower risk of disability progression in patients with relapsing multiple sclerosis treated with cladribine tablets. Multiple Sclerosis. February 2018, 24 (2): 222–226. PMC 5818021 可免费查阅. PMID 28140753. doi:10.1177/1352458517690269. 
  54. ^ 54.0 54.1 54.2 Cook S, Leist T, Comi G, Montalban X, Giovannoni G, Nolting A, et al. Safety of cladribine tablets in the treatment of patients with multiple sclerosis: An integrated analysis. Multiple Sclerosis and Related Disorders. April 2019, 29: 157–167. PMID 30885374. S2CID 81873347. doi:10.1016/j.msard.2018.11.021 可免费查阅. 
  55. ^ Giovannoni G. A965. Actrims-Ectrims. 2020: A965. 
  56. ^ Hasanali ZS, Saroya BS, Stuart A, Shimko S, Evans J, Vinod Shah M, et al. Epigenetic therapy overcomes treatment resistance in T cell prolymphocytic leukemia. Science Translational Medicine. June 2015, 7 (293): 293ra102. PMC 4807901 可免费查阅. PMID 26109102. doi:10.1126/scitranslmed.aaa5079. 

Template:Merck Serono

检索自“https://zh.wikipedia.org/w/index.php?title=克拉屈濱&oldid=85358450”