二氫乳清酸脫氫酶
| Dihydroorotate oxidase | |||||||
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| 識別碼 | |||||||
| EC編號 | 1.3.3.1 | ||||||
| CAS號 | 9029-03-2 | ||||||
| 資料庫 | |||||||
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| MetaCyc | 代謝路徑 | ||||||
| PRIAM | 概述 | ||||||
| PDB | RCSB PDB PDBj PDBe PDBsum | ||||||
| 基因本體 | AmiGO / EGO | ||||||
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 Dihydroorotate dehydrogenase from E. coli | |||||||||||
| 鑑定 | |||||||||||
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| 標誌 | DHO_dh | ||||||||||
| Pfam | PF01180（舊版） | ||||||||||
| InterPro | IPR001295 | ||||||||||
| PROSITE | PDOC00708 | ||||||||||
| SCOP | 1dor / SUPFAM | ||||||||||
| OPM家族 | 59 | ||||||||||
| OPM蛋白 | 1uum | ||||||||||
| CDD | cd02810 | ||||||||||
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| Human dihydroorotate dehydrogenase | |
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| 識別 | |
| 符號 | DHODH |
| Entrez | 1723 |
| HUGO | 2867 |
| OMIM | 126064 |
| PDB | 1D3G |
| RefSeq | NM_001361 |
| UniProt | Q02127 |
| 其他資料 | |
| EC編號 | 1.3.3.1 |
| 基因座 | 16 q22 |
二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）是由人類16號染色體上的DHODH基因編碼的酶。由該基因編碼的酶在嘧啶的從頭合成（de novo synthesis）中催化第四步酶促步驟，即泛醌介導的二氫乳清酸氧化為乳清酸。該蛋白是位於粒線體內膜（IMM）外表面的粒線體蛋白。這種酶的抑制劑用於治療自體免疫性疾病，如類風濕性關節炎[1]。
結構
不同類型DHODH在輔因子含量，寡聚狀態，亞細胞定位和膜結合方面具有不同性質。這些DHODH突變體根據總體序列比對分為兩類：胞質類1和膜結合類2。在1類DHODH中，半胱氨酸殘基催化氧化反應，而在2類中，絲氨酸起催化作用。在結構上，1類DHODHs也可以分為兩個亞類，其中一個形成同型二聚體，富馬酸鹽作為其電子受體，另一個形成異四聚體其電子受體為NAD +。第二個亞類包含含有鐵硫簇和黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）的額外亞基（PyrK）。同時，2類DHODHs使用輔酶Q /泛醌作為其氧化劑[1]。在高等真核生物中，這類DHODH含有N-末端雙組份信號，其包含約30個殘基的兩親性粒線體靶向序列和疏水跨膜序列。靶向序列負責這種蛋白質在IMM上的定位，並介導穿過粒線體內外膜的ΔΨ驅動的運輸，而跨膜序列對於其插入IMM是必不可少的[1]。該序列與一對α螺旋相鄰，α1和α2通過短環連接。總之，這一對螺旋形成一個疏水漏斗，作為泛醌的插入位點，與C-末端的FMN結合腔一起發揮作用[1]。兩個末端結構域通過外環直接連接。 C末端結構域是兩個中較大的一個，並摺疊成保守的α/β桶狀結構，其中八個平行β鏈被八個α螺旋包圍[1][2]。
功能
人類DHODH是一種無處不在的FMN黃素蛋白。在細菌（基因為pyrD）中，它位於胞質膜的內側。在一些酵母中，如釀酒酵母（基因為URA1），它是一種胞質蛋白，而在其他真核生物中，它存在於粒線體中[3]。它也是位於粒線體而不是細胞質中的嘧啶生物合成途徑中唯一的酶[2]。
臨床價值
已證明疫調節藥物特立氟胺和來氟米特免可抑制DHODH。人類DHODH有兩個結構域：包含活性位點的α/β桶結構域和形成通道活性位點的開口的α螺旋結構域。已顯示來氟米特在該隧道中結合[4]。來氟米特用於治療類風濕性關節炎和銀屑病關節炎以及多發性硬化症[1][4]。其免疫抑制作用歸因於T細胞嘧啶供應的耗盡或更複雜的干擾素或白血球介素介導的途徑，但仍需要進一步的研究[1]。
此外，DHODH可能在維甲酸N-（4-羥基苯基）視黃醯胺（4HPR）介導的癌症抑制中發揮作用。特立氟胺或用RNA干擾表達抑制DHODH活性導致轉化的皮膚和前列腺上皮細胞中的ROS產生減少，從而導致細胞凋亡[5]。
已經顯示該基因中的突變引起米勒症候群，也稱為Genee-Wiedemann症候群，Wildervanck-Smith症候群或軸向後頰部肌肉痛（POADS）[6][7]。
參考
- ^ 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 Munier-Lehmann, Hélène; Vidalain, Pierre-Olivier; Tangy, Frédéric; Janin, Yves L. On dihydroorotate dehydrogenases and their inhibitors and uses. Journal of Medicinal Chemistry. 2013-04-25, 56 (8): 3148–3167 [2018-05-29]. ISSN 1520-4804. PMID 23452331. doi:10.1021/jm301848w. （原始內容存檔於2019-08-17）.
- ^ 2.0 2.1 Fang, JingXian; Uchiumi, Takeshi; Yagi, Mikako; Matsumoto, Shinya; Amamoto, Rie; Takazaki, Shinya; Yamaza, Haruyoshi; Nonaka, Kazuaki; Kang, Dongchon. Dihydro-orotate dehydrogenase is physically associated with the respiratory complex and its loss leads to mitochondrial dysfunction. Bioscience Reports. 2013-02-05, 33 (2): e00021 [2018-05-29]. ISSN 1573-4935. PMC 3564035
. PMID 23216091. doi:10.1042/BSR20120097. （原始內容存檔於2018-07-23）.
- ^ Nagy, M.; Lacroute, F.; Thomas, D. Divergent evolution of pyrimidine biosynthesis between anaerobic and aerobic yeasts. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1992-10-01, 89 (19): 8966–8970 [2018-05-29]. ISSN 0027-8424. PMC 50045 . PMID 1409592. （原始內容存檔於2019-10-21）.
- ^ 4.0 4.1 Liu, S.; Neidhardt, E. A.; Grossman, T. H.; Ocain, T.; Clardy, J. Structures of human dihydroorotate dehydrogenase in complex with antiproliferative agents. Structure (London, England: 1993). 2000-01-15, 8 (1): 25–33 [2018-05-29]. ISSN 0969-2126. PMID 10673429. （原始內容存檔於2018-05-31）.
- ^ Hail, Numsen; Chen, Ping; Kepa, Jadwiga J.; Bushman, Lane R.; Shearn, Colin. Dihydroorotate dehydrogenase is required for N-(4-hydroxyphenyl)retinamide-induced reactive oxygen species production and apoptosis. Free Radical Biology & Medicine. 2010-07-01, 49 (1): 109–116 [2018-05-29]. ISSN 1873-4596. PMC 2875309 . PMID 20399851. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2010.04.006. （原始內容存檔於2018-05-31）.
- ^ Ng, Sarah B.; Buckingham, Kati J.; Lee, Choli; Bigham, Abigail W.; Tabor, Holly K.; Dent, Karin M.; Huff, Chad D.; Shannon, Paul T.; Jabs, Ethylin Wang. Exome sequencing identifies the cause of a mendelian disorder. Nature Genetics. 2010-1, 42 (1): 30–35 [2018-05-29]. ISSN 1546-1718. PMC 2847889 . PMID 19915526. doi:10.1038/ng.499. （原始內容存檔於2020-04-13）.
- ^ Fang, JingXian; Uchiumi, Takeshi; Yagi, Mikako; Matsumoto, Shinya; Amamoto, Rie; Saito, Toshiro; Takazaki, Shinya; Kanki, Tomotake; Yamaza, Haruyoshi. Protein instability and functional defects caused by mutations of dihydro-orotate dehydrogenase in Miller syndrome patients. Bioscience Reports. 2012-12, 32 (6): 631–639 [2018-05-29]. ISSN 1573-4935. PMC 3497730 . PMID 22967083. doi:10.1042/BSR20120046. （原始內容存檔於2019-02-21）.
