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週期蛋白依賴性激酶

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細胞週期示意圖。外圈:I=分裂間期,M=分裂期;內圈:G1=G1期,S=S期,G2=G2期。分裂期的長度在圖中有所誇大

週期蛋白依賴性激酶週期素依賴性激酶(英語:cyclin-dependent kinaseCDK)是一個蛋白質激酶家族,因其在細胞週期中發揮調控作用而被發現,該蛋白家族也涉及轉錄調控、mRNA加工和神經細胞的分化[1]。這類酶存在於已知所有真核生物中,其在細胞週期中的調控作用在進化中相當保守。事實上,酵母細胞的CDK基因被人類的同源基因替換後仍可以正常生長分裂[1][2]。CDK還是相對較小的蛋白,其分子量在34到40千道爾頓之間,包含有多個激酶結構域[1]

如其名稱,CDK的激酶調控活性依賴於週期素。在沒有週期素的情況下,CDK幾乎沒有激酶活性,只有週期素-CDK複合物才是有活性的激酶。CDK磷酸化其底物的絲氨酸/蘇氨酸殘基,因此屬於絲氨酸/蘇氨酸激酶[1]。CDK的磷酸化位點的共有氨基酸序列為*Ser/Thr-Pro-X-Lys/Arg(其中X為任意氨基酸,*為磷酸化位點,/表示兩種氨基酸皆可)[1]

歷史

CDK的前身為MPF,即成熟促進因子英語maturation promoting factor,或稱細胞有絲分裂促進因子。其最早發現於20世紀70年代。1970年,R. T. Johnson 和 P. N. Rao 將HeLa細胞的不同時相與間期細胞在仙台病毒介導下融合併繼續培養。他們發現,融合後的間期細胞發生了不同形態的染色體凝縮,被稱為早熟染色體凝縮英語premature chromosome condensation。G1期為細單線狀,S期為粉末狀,G2期為雙線染色體狀。該現象提示M期細胞中可能有一種誘導染色體凝縮的因子。1971年,Y. Masui 與 C. L. Market 使用非洲爪蟾卵細胞做實驗,證實了MPF的存在。

MPF被發現以後的純化工作進展緩慢。直到1988年,James Maller 實驗室的 Lohka 等人才從非洲爪蟾細胞中分離出純化MPF,並證明其是一種蛋白激酶

類型

表1:已知的CDK與對應的週期蛋白,及其在人類中的功能[3]以及在功能缺失小鼠中的影響[4][5]

CDK 結合的週期素 功能時期 小鼠中缺失的影響
Cdk1 Cyclin A/B1/B2/B3 M 期 無影響 ~E2.5.
Cdk2 Cyclin D1/D2/D3/E G1/S 轉變 體積縮小,存活,雄性雌性皆不育
Cdk2 Cyclin A S 期, G2 期 不育。
Cdk3 Cyclin C G1 期 ? 無缺陷,存活,可育。
Cdk4 Cyclin D1/D2/D3 G1 期 體積縮小,患有1型糖尿病,存活,雄性雌性皆不育。
Cdk5 p35/Cyclin D1/D3 轉錄 嚴重的神經系統缺陷。出生後立即死亡。
Cdk6 Cyclin D1/D2/D3 G1 期 個體不正常,胸腺和脾發育缺陷,某些T細胞對抗原應答滯後。
Cdk7 Cyclin H CDK-激酶,轉錄
Cdk8 Cyclin C 轉錄 胚胎期致死。
Cdk9 Cyclin T1/T2a/T2b/K 轉錄 胚胎期致死。
Cdk11 Cyclin L ? 有絲分裂缺陷。 E3.5.
Cdk11p58 ? G2/M ?
Cdk11p110 ? ? ?
? Cyclin F ? 胚胎外組織缺陷。E10.5.
? Cyclin G ? ?
Cdk12L Cyclin L1/L2 ? ?
Cdk12S Cyclin L1/L2 ? ?

CDK、週期蛋白在細胞週期中的作用

大部分已知的週期素-CDK複合體有調控細胞週期進程的功能。動物細胞中至少有九種CDK,其中四種Cdk1、2、3、4直接涉及細胞週期的調節[1]。在哺乳動物細胞中,CDK1與週期蛋白A2和B1配搭,驅動細胞週期前進[4]。而另一個CDK,Cdk7則間接涉及週期蛋白依賴性激酶激活激酶英語CDK-activating kinase的活化[1]。週期素-CDK複合物的磷酸化底物由細胞週期時期不同而不同[3]。在細胞週期較前期的週期素-CDK複合體會幫助激活較後期的週期素-CDK複合體[1]

表2:細胞週期不同時期的週期蛋白和CDK

細胞週期 週期素 CDK
G0 C Cdk3
G1 D, E Cdk4, Cdk2, Cdk6
S A, E Cdk2
G2 A Cdk2, Cdk1
M B Cdk1

表3: 模式生物中的CDK控的細胞週期[1]

物種 名稱 原名稱 大小(氨基酸殘基) 功能
芽殖酵母 Cdk1 Cdc28 298 All cell-cycle stages
裂殖酵母 Cdk1 Cdc2 297 All cell-cycle stages
黑腹果蠅 Cdk1 Cdc2 297 M
Cdk2 Cdc2c 314 G1/S, S, possibly M
Cdk4 Cdk4/6 317 G1, promotes growth
非洲爪蟾 Cdk1 Cdc2 301 M
Cdk2 297 S, possibly M
智人 Cdk1 Cdc2 297 M
Cdk2 298 G1, S, possibly M
Cdk4 301 G1
Cdk6 326 G1

CDK與所調節的週期素或其它蛋白列表:

CDK活性的調節

週期蛋白結合

CDK目前是公認的[誰說的?]細胞週期核心調控蛋白,不同的CDK在不同的細胞週期與不同的週期蛋白結合,以此來調節細胞週期。

  • G2/M期轉化與CDK1

CDK1由p34cdc2蛋白和cyclin B結合形成。p34cdc2在細胞中的含量相對穩定,而cyclin B的含量則呈現週期性變化。cyclin B一般在G1期晚期開始合成,在S期含量不斷增加,同時激活CDK1活性;CDK1在G2晚期階段最大化並一直持續到M中期。

除了cyclinB,cyclinA也可以和CDK1結合併表達CDK1活性。

磷酸化作用

CDK抑制因子

CDK抑制因子英語Cyclin-dependent kinase inhibitor protein(CKI)是一類與週期素-CDK複合物相互作用來阻斷其激酶活性的蛋白,常見於G1期或對DNA損傷及環境信號的響應[1]。在動物細胞中,主要有兩個CKI基因家族:INK4家族和CIP/KIP家族[1]

歷史

利蘭·哈特韋爾蒂姆·亨特保羅·納斯因他們完整地述了細胞週期調控中細胞週期蛋白和細胞週期蛋白依賴性激酶的機制獲得了2001年諾貝爾生理學或醫學獎

醫學意義

一些開發中的CDK藥物不只針對細胞週期,還涉及其它過程比如轉錄、神經機能以及血糖濃度的穩定[6]

表4: CDK抑制性藥物 [6]

藥物 所抑制的CDK
Flavopiridol (Alvocidib) 1, 2, 4, 6, 7, 9
Olomoucine 1, 2, 5
Roscovitine 1, 2, 5
Purvalanol 1, 2, 5
Paullones 1, 2, 5
Butryolactone 1, 2, 5
Thio/oxoflavopiridols 1
Oxindoles 2
Aminothiazoles 4
Benzocarbazoles 4
Pyrimidines 4
Seliciclib 未知

參考文獻

  1. ^ 1.00 1.01 1.02 1.03 1.04 1.05 1.06 1.07 1.08 1.09 1.10 Morgan, David O. (2007). The Cell Cycle: Principles of Control. London: New Science Press, 1st ed.
  2. ^ Lee, Melanie; Nurse, Paul. (1987). "Complementation used to clone a human homologue of the fission yeast cell cycle control gene cdc2." Nature 327:31-35.
  3. ^ 3.0 3.1 引用錯誤:沒有為名為Morgan1997的參考文獻提供內容
  4. ^ 4.0 4.1 Satyanarayana, A; Kaldis. (2009). 「Mammalian cell-cycle regulation: several Cdks, numerous cyclins, and diverse compensatory mechanisms」 「Oncogene」 28:2925-2939
  5. ^ Bloom, Joanna; Cross, Frederick R. Multiple levels of cyclin specificity in cell-cycle control. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2007-02, 8 (2) [2022-06-17]. ISSN 1471-0080. doi:10.1038/nrm2105. (原始內容存檔於2022-08-12) (英語). 
  6. ^ 6.0 6.1 Sausville, Edward A. (2002) 「Complexities in the development of cyclin-dependent kinase inhibitor drugs」 「Trends in Molecular Medicine」 8:S32-S37

外部連結