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核黃素

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核黃素
核黃素的鍵線式（上）與球棍模型（下）
臨床資料
其他名稱維生素B2
維生素G[1]
AHFS/Drugs.comMonograph
核准狀況
給藥途徑口服、肌內注射、靜脈注射
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
  • 美：膳食補充劑
藥物動力學數據
生物半衰期66–84分鐘
排泄途徑尿液
識別資訊
  • 7,8-Dimethyl-10-[(2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl]benzo[g]pteridine-2,4-dione
CAS號83-88-5  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
E編碼E101、​E101(iii) (colours) 編輯維基數據鏈接
CompTox Dashboard（英語：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.001.370 編輯維基數據鏈接
化學資訊
化學式C17H20N4O6
摩爾質量376.37 g·mol−1
3D模型（JSmol（英語：JSmol））
熔點278—282 °C（532—540 °F） 分解[3]
水溶性0.07[3] mg/mL (20 °C)
  • c12cc(C)c(C)cc1N=C3C(=O)NC(=O)N=C3N2C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO
  • InChI=InChI=1S/C17H20N4O6/c1-7-3-9-10(4-8(7)2)21(5-11(23)14(25)12(24)6-22)15-13(18-9)16(26)20-17(27)19-15/h3-4,11-12,14,22-25H,5-6H2,1-2H3,(H,20,26,27)/t11-,12+,14-/m0/s1 checkY
  • Key:AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N checkY

核黃素又稱維生素B2、維生素G，分子式C
17H
20N
4O
6，屬於水溶性維生素及維生素B族。[2][4][5]它是合成兩種輔酶——黃素單核苷酸（FMN）及黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）的必要成分。能量代謝、呼吸作用、抗體製造、生長發育都需要這兩種輔酶。此外，它們還涉及到煙酸、維生素B6、葉酸的代謝中。核黃素是治療角膜變薄（英語：Corneal ectatic disorders）的處方藥，其口服藥也可減少偏頭痛發生的次數。

核黃素缺乏症罕見，通常與其它維生素的缺乏症同時出現，可通過口服膳食補充劑或注射核黃素治療。作為水溶性維生素，過量的核黃素會迅速從尿液排出，使尿液呈亮黃色。核黃素的來源包括肉類、魚類、家禽、蛋類、乳製品、綠色蔬菜、蘑菇、杏仁。有些國家會要求往糧食中添加核黃素。[2]

核黃素是橙黃色粉末，具有微弱氣味及苦味。它難溶於水、乙醇，微溶於環己醇、乙酸戊酯、苄醇，不溶於乙醚、氯仿、丙酮、苯，易溶於稀鹼。[6]核黃素加熱分解會產生含一氧化氮的有毒煙霧。[6]它除了是維生素外也用作食物色素。細菌、真菌、植物都能合成核黃素，但動物不能。核黃素的工業生產最初使用化學合成，目前則通過真菌與細菌發酵來生產核黃素。

功能

核黃素可以合成FMN和FAD這兩種重要的輔酶，[2][7]能量代謝、呼吸作用、抗體製造、生長發育都需要這兩種輔酶。[7]此外，碳水化合物、蛋白質、脂肪的代謝都需要核黃素。[2]把色氨酸轉化成煙酸（維生素B3）需要FAD，[8]而把維生素B6轉化成輔酶磷酸吡哆醛則需要FMN的參與。[8]核黃素還控制了血液中高半胱氨酸的濃度，缺乏核黃素會導致高半胱氨酸濃度上升，增加患上心血管疾病的風險。[8]

氧化還原反應

人體內有約七八十種黃素蛋白（加上其它物種，包括古菌、細菌、真菌的可達上百種），它們要完成單電子及雙電子氧化還原反應需要FMN和FAD。[2][5]在內源性抗氧化劑穀胱甘肽的合成中至關重要的穀胱甘肽還原酶要發揮功能，也需要FAD。[8]

營養代謝

核黃素、FMN、FAD都參與到了煙酸、維生素B6、葉酸的代謝。[4]從色氨酸開始合成輔酶NAD及NADP需要犬尿氨酸3-單加氧酶（英語：kynurenine 3-monooxygenase），後者則需要FAD。核黃素缺乏症會降低NAD及NADP的產量，導致煙酸缺乏症。[4]把維生素B6轉化成輔酶磷酸吡哆醛涉及需要FMN的磷酸吡哆醇氧化酶（英語：pyridoxine 5'-phosphate oxidase）。[4]涉及葉酸代謝的亞甲基四氫葉酸還原酶（英語：Methylenetetrahydrofolate reductase）需要FAD，才能把高半胱氨酸轉化成氨基酸甲硫氨酸。[4]

缺乏核黃素會影響鐵的代謝，而合成血紅蛋白及紅血球則需要鐵。為同時缺乏核黃素及鐵的人補充核黃素，可以提升鐵補充劑（英語：Iron supplement）治療缺鐵性貧血的效果。[9]

合成

生物合成

細菌、真菌、植物都能夠合成核黃素，但動物不能。[5]生物合成核黃素的前體是核酮糖-5-磷酸及三磷酸鳥苷。前者被轉化成L-3,4-二羥基-2-丁酮，後者則經一系列反應，最終產生5-氨基-6-(D-核糖醇基胺基)尿嘧啶。這兩種化合物之後在二氧四氫蝶啶合酶（英語：lumazine synthase）催化下縮合，生成6,7-二甲基-8-核糖醇基二氧四氫蝶啶（英語：6,7-dimethyl-8-ribityllumazine）：[10][11][12]

最後，兩分子6,7-二甲基-8-核糖醇基二氧四氫蝶啶在核黃素合酶（英語：riboflavin synthase）作用下反應，產生一分子核黃素及5-氨基-6-(D-核糖醇基氨基)尿嘧啶，後者可重新參與合成核黃素的反應。[10][11]

核黃素是生物合成FMN及FAD的前體

核黃素之後可由核黃素激酶轉化為輔因子FMN，FMN又能被FAD合成酶（英語：FAD synthetase）轉化成FAD。[11][13]

工業生產

分別在吡啶（左）和丁二酸（右）生長的藤黃微球菌，其中生長於吡啶的藤黃微球菌由於積累核黃素而變黃[14]

工業生產核黃素使用了Ashbya gossypii（英語：Ashbya gossypii）、Candida famata（英語：Candida famata）、棒狀桿菌屬、枯草桿菌等多種微生物。經基因修飾的枯草桿菌的核黃素產量增加，還能抵禦抗生素氨苄西林。這種修飾後的細菌被用於大規模生產用於飼料與營養強化的核黃素。[15]截至2012年，每年都有超過4000噸的核黃素以此方法生產。[16]

在有高濃度碳氫化合物或芳香化合物的環境下，有些細菌可能出於自保，會生產大量的核黃素，如藤黃微球菌（英語：Micrococcus luteus）。它在吡啶生長時會因為產生核黃素而變黃，但生長在其它基質（如丁二酸）時則不會這樣。[14]

實驗室合成

里夏德·庫恩的研究團隊於1935年完成了核黃素的全合成，最後一步如下：[16][17]

用途

治療角膜變薄

圓錐角膜患者的角膜會越來越薄。這可通過能增強角膜的角膜交聯術（英語：Corneal cross-linking）治療。角膜交聯術中會先對角膜使用外用的核黃素溶液，然後將其暴露於UV-A下。[18][19]

預防偏頭痛

2012年，美國神經內科醫學院（英語：American Academy of Neurology）稱大劑量（400毫克）的核黃素核黃素可能有效預防偏頭痛。[20]2017年的綜述報道每天攝取400毫克的核黃素，持續至少三個月，可以減少成年人發生偏頭痛的次數。[21]不過，目前對使用大劑量核黃素預防或治療兒童和青少年偏頭痛的研究尚無定論，因此不建議他們服用膳食補充劑。[22][2][23]

食用色素

核黃素的橙黃色粉末

核黃素可用作橙黃色的食用色素，[6]E編碼為E101。[24]

推薦攝入量

美國國家醫學院於1998年更新了核黃素的估計平均需求（EAR）及推薦膳食攝入量（RDA）。14歲或以上的女人和男人對核黃素的EAR分別為每天0.9毫克和1.1毫克，而核黃素的RDA則分別為每天1.0–1.1毫克及1.3毫克。考慮到核黃素需求比平均需求高的人，RDA會比EAR高。孕婦的RDA是每天1.4毫克，哺乳期婦女的則是每天1.6毫克。年齡12個月以下的嬰兒的核黃素RDA未定，他們的適當攝入量（AI）是每天0.3–0.4毫克。1–13歲的兒童的核黃素RDA隨着年齡增長，會從每天0.5毫克增加至每天0.9毫克。美國國家醫學院為了安全，會在證據充足時為各種營養素設可耐受最高攝入量（UL），但因為目前沒有證據表明大劑量核黃素會對人體產生不良影響，所以核黃素沒有UL。EAR、RDA、AI、UL統稱為參考膳食攝入量。[4][25]

由美國國家醫學院確定，核黃素的參考膳食攝入量[4]
年齡 0–6個月 7–12個月 1–3歲 4–8歲 9–13歲 14–18歲（女） 14–18歲（男） 19歲或以上（女） 19歲或以上（男） 孕婦 哺乳期婦女
估計平均需求
（毫克/天） 		0.3* 0.4* 0.4 0.5 0.8 0.9 1.1 0.9 1.1 1.2 1.3
推薦膳食攝入量
（毫克/天） 		0.5 0.6 0.9 1.0 1.3 1.1 1.3 1.4 1.6
*未定，這裡給出的是適當攝入量[4]

歐洲食品安全局則使用膳食參考值（英語：Dietary Reference Value），其中用人口參考攝入量（PRI）代替RDA，平均需求（AR）取代EAR，至於AI與UL則與美國國家醫學院一樣。15歲或以上的人的核黃素PRI是每天1.6毫克，孕婦是每天1.9毫克，哺乳期婦女則是每天2.0毫克。1–14歲的兒童的核黃素PRI隨着年齡增長，會從每天0.6毫克增加至每天1.4毫克。這些值比美國國家醫學院設的RDA都高。[26][27]歐洲食品安全局也想過確定核黃素的最高安全攝入量，但因證據不足而無法確定。[28]

由歐洲食品安全局確定，核黃素的膳食參考值（英語：Dietary Reference Value）[27]
年齡 7–11個月 1–3歲 4–6歲 7–10歲 11–14歲 15–17歲 18歲或以上 孕婦 哺乳期婦女
平均需求
（毫克/天） 		0.4* 0.5 0.6 0.8 1.1 1.4 1.3 1.5 1.7
人口參考攝入量
（毫克/天） 		0.6 0.7 1.0 1.4 1.6 1.6 1.9 2.0
*未定，這裡給出的是適當攝入量[27]

來源

根據美國農業部的數據庫，各食物的核黃素含量如下：[29]

來源[29] 核黃素含量
（mg/100g）
牛肝 3.42
雞肝 2.31
乳清蛋白粉 2.02
扁桃 1.14
雞蛋 0.495
三文魚 0.487
美國奶酪 0.43
洋菇 0.402
葡萄乾麵包 0.398
菠菜 0.236
豬肉 0.234
來源[29] 核黃素含量
（mg/100g）
雞大腿 0.218
火雞胸肉 0.208
牛肉 0.182
牛奶 0.169
牛油果 0.143
酸奶 0.142
羽衣甘藍 0.14
意大利麵 0.136
雞胸肉 0.114
花生 0.112
來源[29] 核黃素含量
（mg/100g）
番薯 0.106
綠豆 0.104
豆腐 0.102
抱子甘藍 0.09
糙米 0.069
蘿蔓萵苣 0.067
豆類 0.06
葛子 0.058
馬鈴薯 0.048
白米 0.013

小麥磨成麵粉後，核黃素含量會只剩下原來的67%，[30]因此部分國家會要求往麵粉添加核黃素。[31]此外，核黃素也被添加到穀物片中。[32]由於核黃素難溶於水（溶解度0.07 mg/mL[3]），核黃素難以添加到液態食物中，因此在這裡會用更易溶於水的FMN（溶解度92 mg/mL[33]）代替核黃素。[24]這些食物中添加的核黃素大大增加了其攝入量。動物性的核黃素來源通常含有游離的核黃素，以及與蛋白質結合的FMN、FAD。牛奶主要含有游離的核黃素，但也含有少量FMN及FAD。[34]

營養強化

部分國家要求或推薦往糧食中添加核黃素。[31]截至2024年，共有57個國家（大多為美洲及東非國家）要求往麵粉添加核黃素或其衍生物黃素單核苷酸鈉，添加量在1.3–5.75 mg/kg之間。[35]此外，另有16個國家推薦核黃素的營養強化。[35]舉個例子，印度政府推薦往麥達麵粉（英語：Maida (flour)）和阿塔麵粉中添加4.0 mg/kg的核黃素。[36]

吸收、代謝、排泄

食物中超過90%的核黃素都以與蛋白質結合的FMN或FAD的形式存在。[2]它們與胃酸反應，釋放FMN、FAD，然後被小腸中的酶水解成核黃素。[37]

核黃素經快速的主動運輸過程吸收，高濃度下會有一部分經被動運輸過程吸收。[37]膽酸能夠促進核黃素的吸收，因此飯時服用核黃素可促進其吸收。[4][5]大部分核黃素會先去到肝臟。[5]目前已發現三種核黃素運輸蛋白（英語：transporter protein），分別是存在於小腸、胎盤的RFVT1，存在於腦、唾液腺的RFVT2，以及存在於小腸、睾丸、前列腺的RFVT3。[5][38]編碼這些運輸蛋白的基因發生突變的嬰兒可通過口服核黃素治療。[38]

核黃素、FMN、FAD可以相互轉化。核黃素激酶可把核黃素轉化成FMN，而磷酸酶則可把FMN變回核黃素。FMN至FAD的轉化需要FAD合成酶（英語：FAD synthetase），而逆反應則需要焦磷酸酶。FAD本身即是FAD合成酶的抑制劑，會抑制FAD的合成。[5]

體內過量的核黃素會被小腸吸收，然後迅速從尿液排出。[5]尿液的顏色通常可用於測量身體水含量，[39]但大劑量的核黃素會導致尿液比平時更黃，影響結果。[40]正常飲食下，尿液中的核黃素約有三分之二仍以核黃素形式存在，其餘的被細胞代謝成羥甲基核黃素等代謝物。當攝入的核黃素超過小腸可吸收的量時，剩餘的核黃素就能來到大腸，被細菌分解代謝，然後從糞便排出。[5]有猜想認為這些核黃素會影響大腸菌群。[41]

缺乏症

症狀

核黃素缺乏症會導致嘴唇乾裂、口角炎、喉嚨痛、舌頭髮紅疼痛、脫髮。[2]此外，患者的眼睛會發癢、流淚、充滿血絲、畏光。[2]核黃素缺乏症還與貧血相關。 [42] 長期缺乏核黃素可能導致肝臟和神經系統退化。[2][4]孕婦缺乏核黃素會增加子癇前症的風險，[2][8]還會使胎兒出現先天性障礙，包括畸形的心臟與肢體。[43][44]

風險因素

有患上核黃素缺乏症風險的人包括酗酒者、素食運動員、純素主義者。[2]孕婦或哺乳期婦女如果不攝取肉類及乳製品，那麼她們以及她們的嬰兒也都會有患上核黃素缺乏症的風險。[2][8]厭食症患者不常攝取到足夠的核黃素，而乳糖不耐症患者則會避免攝入富含核黃素的乳製品，也難以獲得足夠的核黃素，因此都暴露於核黃素缺乏症的風險下。[8]運動員和勞動者等體力需求較高的人可能需要攝入更多的核黃素。[8]甲減患者、腎上腺機能不全（英語：adrenal insufficiency）、缺乏核黃素載體蛋白的人將核黃素轉化成FAD、FMN的過程中會出現問題。[8]

病因

核黃素缺乏症通常與其它營養的缺乏症，尤其是其它水溶性維生素缺乏症同時出現。[2]它可由飲食缺乏核黃素，身體大量排出核黃素，或是因為身體無法吸收、利用核黃素引起。[8]純素食及不食用乳製品都會提高患核黃素缺乏症的風險。[5]此外，癌症、心臟病、糖尿病都會引起或加劇核黃素缺乏症。[4]

有些罕見的基因缺陷會影響核黃素的吸收、運輸、代謝或利用。[38][45]此類基因缺陷的例子是影響核黃素運輸的Brown–Vialetto–Van Laere綜合徵（英語：Brown–Vialetto–Van Laere syndrome），患者分別編碼運輸蛋白（英語：Transport protein）RDVT2和RDVT3的基因SLC52A2及SLC52A3（英語：SLC52A3）有缺陷。[38][45]嬰幼兒患者的症狀包括肌肉無力（之後會導致呼吸功能受損）、失明、失聰、共濟失調。[45]如果未經治療，他們將必須靠呼吸機生存，且大多會在12歲前去世。他們可通過終身口服大劑量核黃素治療。[38][45]

診斷與評估

評估核黃素狀態對於確認懷疑患核黃素缺乏症的病例至關重要。健康的成年人一天會排泄約120微克的核黃素，而核黃素缺乏症患者一天排泄的核黃素少於40微克。[2][46]核黃素排泄量會隨年齡增長而減少，受到慢性壓力（英語：chronic stress）及服用某些處方藥則會增加核黃素的排泄量。[2]

人體內核黃素狀態可用紅血球穀胱甘肽還原酶、紅血球黃素濃度、尿液中核黃素排泄量評估。[4][5]紅血球穀胱甘肽還原酶活度係數（EGRAC）可用於測量長期的核黃素狀態。[46][2]培養兩組紅血球穀胱甘肽還原酶，其中一組的培養基加有FAD，另一組沒有，它們活性的比例即是EGRAC。EGRAC在1.0–1.2之間說明人體核黃素含量充足，1.2–1.4說明人體核黃素含量較少，超過1.4時則代表患有核黃素缺乏症。[2][5]紅血球黃素濃度超過400 nmol/L說明人體核黃素含量充足，核黃素缺乏症的這個值則低於270 nmol/L。[4][46]尿液排泄量使用核黃素與肌酐的比例表示。這個比例在50–72 nmol/g之間說明核黃素含量較低，50 nmol/g以下則代表缺乏核黃素。尿液中核黃素排泄量也可用於確認核黃素攝入量。對成年男人來說，當口服核黃素從0.5毫克增加至1.1毫克時，一天排出的尿液中核黃素的含量會緩慢呈線性增加，達到100微克。[4]核黃素攝入量超過1.1毫克時，尿液中核黃素排泄量就會迅速增加。在攝入量2.5毫克時，一天的尿液中核黃素排泄量高達800微克。[4]

攝入過量

目前沒有證據表明過量攝入核黃素有毒。人攝入核黃素越多，吸收率就會越少，多餘的核黃素都會隨尿液排出體外，使尿液變成亮黃色。[5][25][40]在研究用核黃素治療偏頭痛的臨床研究中，受試者連續3–12個月都口服400毫克的核黃素，產生的副作用有腹痛及腹瀉。[21]

歷史

核黃素最早的發現比維生素的概念要早。Alexander Wynter Blyth在1880年前後從牛奶乳清中分離出了一種黃色、可溶於水的物質，它在光照下會放出黃綠色熒光。這種物質便是今天的核黃素。不過，Blyth無法研究這種物質的化學組成和性質。[1][16]

1900年代初，多所研究機構正在研究對維持大鼠生長至關重要的食物成分。這些成分最初被分成脂溶性的維生素A與水溶性的維生素B。維生素B後來又被分成對熱不穩定的維生素B1及對熱穩定的維生素B2。[1]維生素B2原本被認為是預防糙皮病所需的營養素，但後來發現煙酸（維生素B3）才是真正預防糙皮病的營養素。產生該誤解的原因是維生素B2缺乏症的症狀口腔炎與糙皮病的症狀類似，只是沒有出現大面積的周圍皮膚病變。[47]

1935年，保羅·捷爾吉（英語：Paul Gyorgy）、里夏德·庫恩、T. Wagner-Jauregg發現大鼠如果不攝取維生素B2，體重就不會增加。[48]從酵母中可分離出一種會放出黃綠色熒光的物質（即核黃素），它可以使大鼠恢復正常生長，恢復程度與熒光強度成正比。1933年，研究人員通過這一性質，從蛋清中分離出這種物質。隨後，同一研究小組團隊又從乳清中分離出一種類似的物質。1934年，庫恩的研究團隊發現這兩種物質是同一種物質，將其命名為核黃素，並成功合成了它。[1]

核黃素在約1937年時也被稱為維生素G。[49]1938年，庫恩因他對維生素的研究，榮獲諾貝爾化學獎。[50]1939年，William H. Sebrell和Roy E. Butler通過臨床試驗證明了核黃素是必需營養素。他們發現婦女食用低核黃素飲食會患上口腔炎及其它症狀，這些症狀在用核黃素補充劑治療後緩解，但在停止服用核黃素補充劑後又會復發。[1]

參考

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