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头孢地尔

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头孢地尔
临床资料
商品名（英语：Drug nomenclature）Fetroja，Fetcroja
其他名称RSC-649266
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa620008
核准状况
给药途径静脉注射
药物类别（英语：Drug class）铁螯合头孢菌素
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
血浆蛋白结合率56–58%[4]
生物半衰期2.8小时
排泄途径主要为肾脏 (60–70%维持原形排除)
识别信息
  • (6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-Amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2-carboxypropan-2-yloxyimino)acetyl]amino]-3-[[1-[2-[(2-chloro-3,4-dihydroxybenzoyl)amino]ethyl]pyrrolidin-1-ium-1-yl]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate
CAS号1225208-94-5
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
化学信息
化学式C30H34ClN7O10S2
摩尔质量752.21 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
  • CC(C)(C(=O)O)ON=C(C1=CSC(=N1)N)C(=O)NC2C3N(C2=O)C(=C(CS3)C[N+]4(CCCC4)CCNC(=O)C5=C(C(=C(C=C5)O)O)Cl)C(=O)[O-]
  • InChI=1S/C30H34ClN7O10S2/c1-30(2,28(46)47)48-36-19(16-13-50-29(32)34-16)24(42)35-20-25(43)37-21(27(44)45)14(12-49-26(20)37)11-38(8-3-4-9-38)10-7-33-23(41)15-5-6-17(39)22(40)18(15)31/h5-6,13,20,26H,3-4,7-12H2,1-2H3,(H7-,32,33,34,35,36,39,40,41,42,44,45,46,47)/t20-,26-/m1/s1
  • Key:DBPPRLRVDVJOCL-FQRUVTKNSA-N

头孢地尔（英语：Cefiderocol）以Fetroja等品牌于市面销售，是一种抗生素，在缺少其他治疗选项的情况下可用此药物来治疗复杂的泌尿道感染。[5]适用于治疗包括铜绿假单胞菌在内的多重抗生素抗药性革兰氏阴性菌。[6][7][8]此药物透过静脉注射给药。[1]

使用后常见的副作用有腹泻、注射部位反应、便秘和皮疹。[9]

头孢地尔属于头孢菌素类药物，[5][10]于2019年11月获得美国食品药物管理局（FDA）核准用于医疗用途，并于2020年4月经欧盟核准用于医疗用途。[5][11][2]Fetroja于2020年9月[12]经由补充新药申请（英语：New Drug Application）(sNDA)，获得FDA核准用于治疗对其他抗生素产生抗药性的革兰氏阴性菌引起的院内感染细菌性肺炎（英语：Hospital-acquired pneumonia）和呼吸机相关肺炎（英语：Ventilator-associated pneumonia）。它已被列入世界卫生组织基本药物标准清单之中。[13]

医疗用途

头孢地尔用于治疗患有复杂泌尿道感染的成人，包括由易感革兰氏阴性微生物引起的肾脏感染，而患者并无其他替代治疗选项，或是其他选项不足。[5][10]

在美国，头孢地尔适用于治疗复杂性泌尿道感染 (cUTI) ，而替代治疗选项有限或无替代治疗选项的18岁或以上成人患者，包括由以下易感革兰氏阴性微生物引起的肾盂肾炎（英语：pyelonephritis）：大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、奇异变形杆菌（英语：Proteus mirabilis）、铜绿假单胞菌及阴沟肠杆菌（英语：Enterobacter cloacae）复合体。[1]

用于治疗重症肺炎（院内感染细菌性肺炎和呼吸机相关肺炎），适用于18岁及以上的患者，其肺炎对其他更常用的抗生素没反应，并且被证实是由以下革兰氏阴性菌之一所引起:

这类适应症得到一项研究的支持，其中头孢地尔在治疗革兰氏阴性菌引起的院内感染肺炎的作用与美罗培南相当。研究的主要终点是第14天因任何原因导致的死亡率，两种抗生素被证明同样有效。[14]

截至2020年，头孢地尔可在欧盟用于治疗因选项有限的成人需氧革兰氏阴性菌感染。[2]

不良影响

头孢地尔可能会引起严重且危及生命的过敏反应、艰难梭菌引起的严重腹泻和癫痫发作。[9]

在针对多重抗药性革兰氏阴性细菌感染的病危患者进行的一项单独临床试验中，使用头孢地尔治疗与使用其他抗生素治疗相比，患者死亡率增加。[5][9]在接受院内感染/呼吸机相关性肺炎、菌血症或败血症治疗的群体中观察到较高的死亡率。死亡原因尚未确定，但有些死亡是由于感染恶化或并发症，或潜在的合并症所致。[5]头孢地尔治疗这类感染的安全性和有效性尚未确定。因此此药物标签包含有关较高全因死亡率的黑框警告。[5]

于2021年，出现第一例对此药物抗药性的报告，[15]截至2022年，据报某些族群中抗药性的比例高达50%。2022年9月，德国罗伯特·科赫研究所（RKI）通报几起俄乌战争伤者的伤口感染病例（肺炎克雷伯氏菌和鲍氏不动杆菌），这些患者曾在德国接受过治疗。[16]

药理学

此药物结构与头孢吡肟（英语：cefepime）和头孢他啶类似，但C-3侧链末端的氯儿茶酚基团进一步增强其β-内酰胺酶稳定性，使其成为铁载体（英语：siderophore）。[17]

这表示它透过与铁结合，铁被主动转运到细菌细胞，药物随之进入。[1][18][19][20][21]此药物是FDA批准的第一种铁载体抗生素。[22]它利用细菌自身的铁转运系统进行转运，而绕过细菌孔蛋白通道。[23]头孢地尔一旦进入周质空间就会与铁分离并与青霉素结合蛋白（英语：Penicillin-binding proteins）结合，抑制细菌肽聚糖细胞壁的合成。[24]

头孢地尔对β-内酰胺酶表现出高稳定性，对所有类别的碳青霉烯酶具有广谱活性，包括丝氨酸碳青霉烯酶和金属-β-内酰胺酶。[25]

历史

头孢地尔已获得FDA的合格传染病产品核准，并取得优先审查的资格。[5]FDA于2019年11月批准Shionogi & Co.生产的头孢地尔作为抗菌药物，用于治疗18岁或以上患有复杂性泌尿道感染(cUTI) 的成人，包括由易感革兰氏阴性微生物引起的肾脏感染，这些患者的替代治疗选项有限或无替代治疗选项。[5][11][1]

一项针对448名cUTI参与者的研究（NCT02321800），证明头孢地尔的安全性和有效性。[5][9]在接受头孢地尔治疗的参与者中，72.6%的人在完成疗程后约7天症状得到缓解并已消除细菌，而接受替代抗生素（亚胺培南/西司他丁）的参与者中的此种比例为54.6%。[5]两个治疗组的临床反应率相似。[5]该试验中包括来自欧洲、美国和墨西哥的参与者。[9]

参见

  1. ^ 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 Fetroja- cefiderocol sulfate tosylate injection, powder, for solution. DailyMed. 2019-11-19 [2020-04-29]. 
  2. ^ 2.0 2.1 2.2 Fetcroja EPAR. European Medicines Agency (EMA). 2020-02-24 [2020-04-29].  公有领域 本文含有此来源中属于公有领域的内容。
  3. ^ Fetcroja Product information. Union Register of medicinal products. [2023-03-03]. 
  4. ^ Katsube T, Echols R, Arjona Ferreira JC, Krenz HK, Berg JK, Galloway C. Cefiderocol, a Siderophore Cephalosporin for Gram-Negative Bacterial Infections: Pharmacokinetics and Safety in Subjects With Renal Impairment. Journal of Clinical Pharmacology. May 2017, 57 (5): 584–591. PMC 5412848 可免费查阅. PMID 27874971. doi:10.1002/jcph.841. 
  5. ^ 5.00 5.01 5.02 5.03 5.04 5.05 5.06 5.07 5.08 5.09 5.10 5.11 FDA approves new antibacterial drug to treat complicated urinary tract infections as part of ongoing efforts to address antimicrobial resistance. U.S. Food and Drug Administration (FDA) (新闻稿). 2019-11-14 [2019-11-15]. （原始内容存档于2019-11-16）.  公有领域 本文含有此来源中属于公有领域的内容。
  6. ^ Choi JJ, McCarthy MW. Cefiderocol: a novel siderophore cephalosporin. Expert Opinion on Investigational Drugs. February 2018, 27 (2): 193–197. PMID 29318906. S2CID 205768562. doi:10.1080/13543784.2018.1426745. 
  7. ^ Aoki T, Yoshizawa H, Yamawaki K, Yokoo K, Sato J, Hisakawa S, et al. Cefiderocol (S-649266), A new siderophore cephalosporin exhibiting potent activities against Pseudomonas aeruginosa and other gram-negative pathogens including multi-drug resistant bacteria: Structure activity relationship. European Journal of Medicinal Chemistry. July 2018, 155: 847–868. PMID 29960205. S2CID 49682995. doi:10.1016/j.ejmech.2018.06.014. 
  8. ^ Portsmouth S, van Veenhuyzen D, Echols R, Machida M, Ferreira JC, Ariyasu M, et al. Cefiderocol versus imipenem-cilastatin for the treatment of complicated urinary tract infections caused by Gram-negative uropathogens: a phase 2, randomised, double-blind, non-inferiority trial. The Lancet. Infectious Diseases. December 2018, 18 (12): 1319–1328. PMID 30509675. S2CID 54552812. doi:10.1016/S1473-3099(18)30554-1. 
  9. ^ 9.0 9.1 9.2 9.3 9.4 Drug Trials Snapshot: Fetroja. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2019-11-14 [2020-04-29].  公有领域 本文含有此来源中属于公有领域的内容。
  10. ^ 10.0 10.1 Zhanel GG, Golden AR, Zelenitsky S, Wiebe K, Lawrence CK, Adam HJ, et al. Cefiderocol: A Siderophore Cephalosporin with Activity Against Carbapenem-Resistant and Multidrug-Resistant Gram-Negative Bacilli. Drugs. February 2019, 79 (3): 271–289. PMID 30712199. S2CID 59541210. doi:10.1007/s40265-019-1055-2. 
  11. ^ 11.0 11.1 Drug Approval Package: Fetroja (cefiderocol). U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2019-12-19 [29 April 2020-04-29]. 
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  19. ^ Matthews-King A. Antibiotic 'Trojan horse' could defeat superbugs causing global medical crisis, trial finds. The Independent. 2018-10-26 [2018-10-26]. 
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延伸阅读

外部链接

  • Cefiderocol. Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine. 
  • Cefiderocol sulfate tosylate. Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine. 
  • Clinical trial number NCT02321800 for "A Study of Efficacy and Safety of Intravenous Cefiderocol (S-649266) Versus Imipenem/Cilastatin in Complicated Urinary Tract Infections (APEKS-cUTI)" at ClinicalTrials.gov
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