類鐸受體
| Toll-like receptor | |
|---|---|
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| 鑑定 | |
| 標誌 | Toll-like receptor |
| 膜蛋白資料庫 | 7 |
| PIRSF037595 | |
類鐸受體（英語：Toll-like receptors，縮寫TLR，或譯為Toll樣受體）是單次跨膜蛋白，識別侵入體內的微生物進而活化免疫細胞的反應，在先天性免疫系統中起關鍵作用。類鐸受體是模式識別受體（pattern recognition receptors，PRR）的一類，主要識別與宿主不同的病原體分子，即病原相關分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs），也識別損害相關分子模式（Damage-associated molecular pattern, DAMPs）。[1][2][3]在脊椎動物（包括魚類、兩棲類、 哺乳類、鳥類、爬蟲類）以及無脊椎動物（如昆蟲果蠅已被廣泛研究）發現有類鐸受體。在細菌和植物以及更高的生物界中也發現有類鐸受體。所以，類鐸受體是最古老最保守的免疫系統的組成部分，也被稱作原始模式識別受體，因為它們在免疫系統的其他部分之前演變，尤其是在後天免疫系統之前。
「類鐸受體」這個名稱是來自於1985年在黑腹果蠅體內發現的鐸基因[4]。「鐸」來自於的德文的「德語：toll」，為嘆詞。當時研究人員在發現時說出一句「這太棒了！」（"Das ist ja toll!"〉，因此而得名[5]。
發現
類鐸受體最早在黑腹果蠅中以基因的形式被發現，該基因對於果蠅胚胎發育過程中的背腹軸起到控制作用。
分布
已在多種類型的免疫細胞中觀察到類鐸受體的表現，包括樹突細胞、T細胞、嗜中性球、嗜酸性球、肥大細胞、巨噬細胞、單核球和上皮細胞。[6]
類鐸受體資料庫
TollML: TollML資料庫是目前唯一的關於類鐸受體胺基酸序列水平上的Motifs的資料庫。所有已知蛋白質序列的類鐸受體首先被劃分為信號肽、胞外域穿膜域和胞內域４個結構單位；每個胞外域再被劃分為單個的白胺酸富集重複序列；每個白胺酸富集重複序列進而被劃分為高度保守區和可變區。所有劃分都通過半手動進行。[7]
類鐸受體家族
TLR1、2、6可識別細菌脂蛋白（lipoprotein）成分；TLR4在細胞膜上識別LPS及病毒膜蛋白；TLR5識別細菌鞭毛蛋白Flagellin（細菌鞭毛上主要組成蛋白質）。而核酸特異性TLR一般位於內體，TLR3在細胞質的囊泡中，識別雙鏈RNA（Double-stranded RNA，dsRNA）；TLR7、8識別單鏈RNA（singlestranded RNA，ssRNA）；TLR9則在細胞質的囊泡中特異性識別游離核酸中未甲基化CpG序列。此種識別過程中，核酸並非微生物所獨有，因此響應核酸刺激的TLR可能錯誤識別自身分子，而引起自身炎症或自身免疫疾病[8]。
配體
信號傳遞
TLR合成於內質網，並運輸至質膜或內體膜發揮作用，其中未受刺激時TLR9穩定存在於內質網，而MyD88存在於細胞質，活化後TLR9經高基氏體轉移至細胞膜，再經內吞途徑進入內體，與MyD88共同融合至含游離核酸內體區域。若中斷TLR9內吞過程而將其人工定位於細胞膜表面，則會暴露TLR9於大量胞外游離核酸，可導致致命炎症反應，因此TLR9等核酸識別受體一般定位於內體以防止識別自身核酸片段[9][10]。
TLR通路有許多，以下以TLR9活化NF-κB核異位為例。TLR9進入內體後，胰島素調節膜胺基肽酶（insulin-regulated aminopeptidase）及溶體半胱胺酸蛋白酶（lysosomal cysteine proteases，cathepsin S）對其進行蛋白水解切割（proteolytic cleavage）後，啟動下游訊息傳遞機制，募集白介素1受體蛋白激酶（interleukin1-receptor-associated kinase，IRAK），接著一般以MyD88-IRAK4-IRAK2形式組成骨髓分化小體（Myddosome），亦稱死亡區域蛋白。Myddosome活化IKK以磷酸化核因子κB抑制劑（inhibitor of nuclear factor kappa B，IκB）兩個特定絲胺酸殘基。由S期激酶相關蛋白1（S-phase kinaseassociated protein 1，Skp1）、Cullin蛋白1（Cullin 1，Cul1）及F框蛋白（F-box protein）三者組成的SCF蛋白泛素連接酶複合物（Skp, Cullin, F-box containing ubiquitin ligase complex）若含β-轉導重複相容蛋白（β-transducin repeat-containing protein，β-TrCP），則稱為SCFβ-TrCP。未受游離核酸刺激時，NF-κB與其抑制蛋白IκB緊密結合，存在於細胞質，IκB掩蓋NF-κB的核定位序列使其無法啟動轉錄程式，而一旦IκB磷酸化，SCFβ-TrCP則會識別、泛素化並降解IκB，暴露NF-κB核定位信號，使其易位至細胞核並結合DNA，啟動促炎細胞因子轉錄程式[11]。
TLR9活化過程引起內體膨脹酸化成熟並產生活性氧，誘導絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinase，MAPK）p38磷酸化進而刺激p65亞基磷酸化，促進下游促炎細胞因子轉錄與轉譯。內體酸化是TLR9通路活化的必要條件，利用內體酸化抑制劑可抑制p65亞基磷酸化，降低促炎細胞因子表現，因此，內體酸化有望成為抑制游離核酸活化炎症通路的新靶點[12]。
作用
參看
參考文獻
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