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慢性髓細胞性白血病

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慢性髓細胞性白血病
中期細胞螢光原位雜交里呈現的費城染色體
類型myeloid leukemia[*]、慢性白血病[*]、疾病
分類和外部資源
醫學專科血液學
ICD-11XH4XG8
ICD-10C92.1
ICD-9-CM205.1
OMIM608232
DiseasesDB2659
MedlinePlus000570
eMedicine199425
Orphanet521
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慢性髓細胞性白血病（英語：chronic myelogenous leukemia，CML）[1]或慢性骨髓性白血病，舊稱慢性粒細胞性白血病（chronic granulocytic leukemia, CGL），是一類白血病，佔整體白血病每年新症患者約15%。這種白血病表現為人體骨髓中的主要粒細胞不受管制地增長，並在血液中積累而形成。這種獲得性骨髓造血幹細胞，即成熟的粒細胞（中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和嗜鹼性粒細胞）進行惡性克隆衍生，通常並伴生一種骨髓增生性疾病。這種疾病源自一種稱為費城染色體的染色體易位現象（9號染色體長臂移至22號染色體短臂上）。

慢性髓細胞性白血病很大程度上能被一類稱為酪氨酸激酶抑制劑的靶向藥物治療，包括伊馬替尼、達沙替尼和尼羅替尼等，這類標靶治療方式對緩解治療慢性髓細胞性白血病有非常良好的效果，患者可以獲得接近一般人的生活品質及預期壽命。

病因

在大多數病例中，慢性髓細胞性白血病的病因不能確定。游離輻射是其中一個可能的風險因子。

病徵

慢性髓細胞性白血病病患通常在診斷中沒有發病症狀，只是在常規性試驗檢查中白血球總量有偶然性的增多。在測試中，醫生須排除一種類白血病反應，此類反應在外周血塗片上有相似性狀。

慢性髓細胞性白血病的病徵包括：

左側、上腹腫痛脾臟腫大、肝脾及淋巴結（頸、腋下、腹股溝）腫大、萎靡不振（英語：malaise）、盜汗（晚間睡覺時大量出汗）、關節疼痛、發熱或低燒、易受病毒感染(喉嚨痛，口腔發炎等)、經常有出血（如牙齦、鼻）、傷口難以止血、貧血、消瘦、有青紫皮試症的血小板減少症（英語：thrombocytopenia）[2][3]。

診斷

外周血象（格倫沃爾德氏染色）：已被標明的增殖的粒細胞
圖中部為一個小型癌化的巨核細胞，此為典型慢性髓細胞性白血病

1. 驗血

慢性髓細胞性白血病懷疑的個案，通常是在驗血以後確定的。全血球計數 (CBC)（血常規）是評定不同血細胞(例如紅血球、白細胞和血小板)的級別的測試。此數據能夠顯示粒細胞增加的類型，特別是包括增殖的成熟髓細胞情況。嗜鹼性粒細胞、嗜酸性粒細胞的同時相應增加，可作為辨別其為慢性髓細胞性白血病而非類白血病反應的一個依據。

2. 骨髓塗片檢查

骨髓有核細胞增生明顯活躍或極度活躍，以中性粒細胞中幼粒，晚幼粒，中性杆狀為主。

3. 骨髓穿刺檢查和細胞遺傳學測試

此外，用於檢測費城染色體的骨髓穿刺檢查（英語：bone marrow biopsy），亦通常用作判定是否為慢性粒細胞白血病的評估方法。此類染色體變異可被常規的細胞遺傳學技術（英語：cytogenetics），如螢光原位雜合或聚合酶鏈式反應檢出，以觀察bcr基因與Abl基因的聚合狀況[3]。

爭議稱，在一類「Ph（Philadelphia chromosome）陰性」慢性髓細胞性白血病或疑似案例中，費城染色體無法被檢測到。事實上，許多患者的染色體異常狀況非常複雜，以至於掩飾了9號-22號染色體易位，或是螢光原位雜交或聚合酶鏈式反應本身所導致的染色體組位[4]。一類沒有被證實有bcr-abl基因聚合的案例，更宜被歸類為常規型骨髓增生性疾病或骨髓異常性疾病，其治療過程應異於患有慢性髓細胞性白血病的患者[5]。

病理學

慢性髓細胞性白血病歸因於一類顯著的基因異變，此類染色體易位稱之為費城染色體。1960年，兩位美國費城的科學家：賓夕法尼亞大學教授彼得·諾維爾和Fox Chase癌症中心（英語：Fox Chase Cancer Center）的大衛·亨格福德（David Hungerford）首次發現此類染色體變異[6]。

在這個染色體易位過程中，兩個染色體（9號染色體與22號染色體）發生易位，此導致在22號染色體的BCR基因與9號染色體的ABL基因相融合。而這種異常「融合」基因產生了一個重達p210或p180的蛋白質（p為計量細胞內蛋白的質量單位，相當於KDa）。因為ABL基因通常運送一種結構域，增加磷酸鹽族群到酪氨酸殘基（一種酪氨酸激酶），而Bcr-abl融合基因產物也是一種酪氨酸激酶[2][7]。

而BCR-ABL融合蛋白又與白血球介素-3受體亞基（英語：interleukin 3beta(c) receptor）相互作用。BCR-ABL保持持續活動狀態並不需要其他細胞信息蛋白的激活。此外，BCR-ABL更釋放了大量控制細胞循環的蛋白，並加速細胞分裂。更有甚之，BCR-ABL蛋白抑制了DNA修復，引發基因組的不穩定性，並使細胞更易產生遺傳變異。 BCR-ABL蛋白活動機制，是慢性骨髓性白血病/慢性髓細胞性白血病的病理學意義上的原因。基於對BCR-ABL蛋白以及酪氨酸殘基的研究，靶向治療（首先被採用的是伊馬替尼）則著重於特別地抑制BCR-ABL蛋白的活動。在治療慢性髓細胞性白血病中，這種酪氨酸殘基抑制劑可以發揮很大的緩解作用，並證實BCR-ABL蛋白反應是慢性骨髓性白血病/慢性髓細胞性白血病的核心原因。[7]

階段

根據臨床意義的性狀和研究，慢性髓細胞性白血病通常被分為三類。在沒有介入因素的情況，慢性髓細胞性白血病通常起始於「慢性期」，之後經過數年後進入「加速期」，最終到「急變期」。急變期是慢性髓細胞性白血病的最終階段，其病理狀況近於急性白血病。如果藥物治療及早，其通常會停止這一累進過程。從慢性期至加速期過程以及急變期的一個累進誘因，來自於新的基因異變獲得（此外還有費城染色體）[2]。一些患者在診斷時可能已經到達「加速期」或「急變期」[3]。

慢性期

大約85%的慢性髓細胞性白血病患者在慢性期時被診斷發現。在這個階段中，患者通常沒有病症，或者僅有一些乏力、左側疼痛、關節疼痛或者腹脹。慢性期長度各有不同，並取決於疾病何時被診斷以及治療介入時間。在沒有治療的情況下，疾病過程會進入加速期[3]。

加速期

參見：加速期慢性髓細胞性白血病

確定進入加速期的標準並不固定。幾種被廣泛採用的標準是來自於M.D. Anderson癌症中心（M.D. Anderson Cancer Center）[8][9]和世界衛生組織[5][10]。世界衛生組織標準被最廣泛地採用，其定義的加速期包括以下特徵：

  • 血液或者脊髓中，原粒細胞達到10-19%
  • 血液或者脊髓中，嗜鹼性粒細胞大於20%
  • 排除治療因素，血小板總量小於100,000
  • 排除治療因素，血小板總量大於1,000,000
  • 除費城染色體外，細胞遺傳變化伴有新的變異
  • 排除治療因素，脾臟腫瘤或白血球總量增大

如果病人呈現以上任何一種特徵，均被視為進入加速期。加速期非常重要，因為其暗示疾病在惡化，並將向急變期轉化。在此階段，藥物治療通常效果甚微[5]。

急變期

急變期是慢性髓細胞性白血病的最終過程，其性徵類似一種急性白血病，病情將急速惡化[3]。以下特徵被用於判斷進入急變期[11]：

治療

每包 90 片諾華格列衛。每片含 400 毫克伊馬替尼。德國分銷包裝。

慢性髓細胞性白血病的唯一治癒手段是骨髓移植。除此之外的治療手段有酪氨酸激酶抑制劑，骨髓抑制療法，脾切除術（英語：Splenectomy）和alfa-2b干擾素（英語：Interferon alfa-2b）。

在慢性髓細胞性白血病的慢性期階段中，伊馬替尼（商品名為「格列衛」、STI-571、CGP57148B）是首選的酪氨酸激酶抑制劑。此藥於2001年經過美國食品藥品監督管理局的批准。伊馬替尼已經證明可以抑制大多數慢性髓細胞性白血病患者（65-75%）的體內骨質增生疾患（細胞遺傳反應）。儘管通過逆轉錄聚合酶鏈式反應分析，在絕大多數患者體內仍然存有少量白血病細胞，且治療必須無限期地延長，慢性髓細胞性白血病是第一個可以通過藥物治療而能使患者達到正常生活預期的癌症疾病[12]。為克服伊馬替尼抗藥性，以及增強酪氨酸激酶抑制劑效用，兩種新型產品得到推廣。一種名為達沙替尼作為酪氨酸激酶抑制劑，其可以阻斷多種致癌蛋白，並在2007年經過美國食品藥品監督管理局的批准。已經對伊馬替尼有抗藥性或依賴性的慢性骨髓性白血病/慢性髓細胞性白血病患者，可用其藥取代伊馬替尼。另一種酪氨酸激酶抑制劑尼羅替尼也因同樣效用獲得美國食品藥品監督管理局的批准。這兩種新藥於2010年被應用於臨床，所以至今有三種一線的治療慢性骨髓性白血病/慢性髓細胞性白血病的藥品。

一種稱為T315I的突變，使得達沙替尼、尼羅替尼無法克服伊馬替尼抗藥性。所有至今對此突變的治療只限於試驗階段。2010年10月，一種名為ponatinib的口服試劑已被介入II期研究，旨正在察看該藥對所無Ph+的白血病的療效，其外包羅處於各個疾病分期的患者。在其I期研究中，其對T315I在內的各類突變的治療呈強大效用[13][14]。

預後

在酪氨酸激酶抑制劑出現之前，從確診開始慢性髓細胞性白血病患者的中位數生存時間為3-5年。在酪氨酸激酶抑制劑出現之後，患者的存活率大幅上升了。

2006年的一項跟蹤研究顯示，553名服用伊馬替尼（格列衛）的患者五年後存活率為89%[15]。

2011年的一項跟蹤了832名患者研究顯示，服用伊馬替尼並獲得持續穩定的細胞遺傳學反應後，患者八年存活率為95.2%，其生存數據比率近乎正常人群。只有不到1%的病人死於白血病惡化[12]。

流行病學

慢性髓細胞性白血病發生於全部年齡人群，發病率隨年齡的增長而提高，絕大多數通常為中年或老年。每年疾病發生率為10萬人中有1-2例，男性患者稍微多於女性。在西方人群中，慢性髓細胞性白血病患者占全部成人白血病的15%-20%[2]。最廣為人知的疾病誘因是游離輻射；比如，二戰後期日本長崎與廣島的原子彈爆炸後，當地慢性髓細胞性白血病患病比率的大幅上升[16]。 中國大陸的發病率約為0.36-1/10萬人[17]，以中老年人為主，估計患者總數超過10萬人。臺灣年齡標化發病率(使用2000年世界標準人口）男性為 1.05/10萬人， 女性為 0.62/10萬人[18]。香港發病率基本相若，現時全港大概有400-500名CML患者，每年最少有40-50宗新增個案[19]。

病例

參考來源

  1. ^ James W. Vardiman, Nancy Lee Harris, Richard D. Brunning; The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood 2002; 100 (7): 2292–2302. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2002-04-1199
  2. ^ 2.0 2.1 2.2 2.3 Faderl S, Talpaz M, Estrov Z, Kantarjian HM. Chronic myelogenous leukemia: biology and therapy. Annals of Internal Medicine. 1999, 131 (3): 207–219. PMID 10428738. 
  3. ^ 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 Tefferi A. Classification, diagnosis and management of myeloproliferative disorders in the JAK2V617F era. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006, 2006: 240–5. PMID 17124067. doi:10.1182/asheducation-2006.1.240. 
  4. ^ Savage DG; Szydlo RM; Goldman JM. Clinical features at diagnosis in 430 patients with chronic myeloid leukaemia seen at a referral centre over a 16-year period. Br J Haematol. 1997, 96 (1): 111–6. PMID 9012696. doi:10.1046/j.1365-2141.1997.d01-1982.x. 
  5. ^ 5.0 5.1 5.2 Tefferi A, Thiele J, Orazi A, Kvasnicka HM, Barbui T, Hanson CA, Barosi G, Verstovsek S, Birgegard G, Mesa R, Reilly JT, Gisslinger H, Vannucchi AM, Cervantes F, Finazzi G, Hoffman R, Gilliland DG, Bloomfield CD, Vardiman JW. Proposals and rationale for revision of the World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: recommendations from an ad hoc international expert pane. Blood. 2007, 110 (4): 1092–7. PMID 17488875. doi:10.1182/blood-2007-04-083501. 
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參見

外部連結

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