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青霉酸

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青霉酸
Skeletal formulas of two tautomers
Ball-and-stick model
IUPAC名
5-Hydroxy-5-isopropenyl-4-methoxy-furan-2-one
识别
CAS号 90-65-3  checkY
PubChem 1268111
SMILES
 
  • CC(=C)C1(C=CC(=O)O1)O
KEGG C19495
性质
化学式 C8H10O4
摩尔质量 170.16 g·mol−1
若非注明，所有数据均出自标准状态（25 ℃，100 kPa）下。

青霉酸（英语：Penicillic acid，缩写：PA）是一种有机化合物，分子式C
8H
10O
4，是一些青霉属和曲霉属霉菌产生的多聚乙酰类真菌毒素[1][2]，也是青霉素在酸性条件下降解的主要产物。常见于发霉的的玉米、土豆以及饲料中[3][4][2]，并对人畜具有多种毒性[5]。

历史

1913年Carl Lucas Alsberg（英语：Carl L. Alsberg）与Otis Fisher Black首次从长满软毛青霉(P. puberulum）的玉米中分离得到青霉酸[6][4][2]。1936年由John Howard Birkinshaw首次提出其结构[7]，并于1949年由C. W. Munday确定其存在两种互变异构体[8]。Ralph Raphael（英语：Ralph Raphael）在二战期间实现青霉酸的人工合成[9]。

性质与结构

青霉酸为无色针状结晶。熔点为83°C。一水合物为无色单斜或三斜长菱柱状，熔点为58-64°C。青霉酸极易溶于热水、乙醇、乙醚、乙酸乙酯和氯仿，但不溶于戊烷、己烷和石油醚。其有两种互变异构体：一种为γ-酮酸式，另一种为γ-羟基内酯式，两种构型之间转化存在动态平衡[2][8]。青霉酸在弱酸和弱碱中稳定，在强碱溶液中水解。内酯式青霉酸在四氯化碳和氯仿中羰基与羟基容易形成分子间氢键产生二聚体[10]。能与巯基和伯氨基反应，因此能与丝氨酸、组氨酸、精氨酸、赖氨酸等氨基酸以及半胱氨酸、谷胱甘肽等含巯基分子反应。其中与丝氨酸结合后会失去毒性[11]。

来源以及生物合成

来源

青霉酸是一些曲霉和青霉生长繁殖过程产生的有毒次级代谢产物。曲霉包括黄麹霉（Aspergillus flavus）、赭曲霉（A. ochraceus）、洋葱曲霉（英语：Aspergillus alliaceus）（A. alliaceus）、蜂蜜曲霉（A. melleus）、硫色曲霉（A. sulphureus）、孔曲霉（A. ostianus）和菌核曲霉（A. sclerotiorum）[11]。而青霉菌是主要的产青霉酸真菌，包括罗克福青霉菌（Penicillium roqueforti）、软毛青霉（英语：Penicillium aurantiogriseum）(P. puberulum）、圆弧青霉菌（英语：Penicillium aurantiogriseum）（P. cyclopium）[4]、马顿青霉（英语：Penicillium aurantiogriseum）（P. martensii）、托姆青霉（英语：Penicillium thomii）（P. thomii）、徘徊青霉（英语：Penicillium palitans）（P. palitans）、棒形青霉（英语：Penicillium claviforme）（P. vulpinum）等，此外在埃里希拟青霉（Paecilomyces ehrlichii）中也发现了青霉酸[11]。这些产青霉酸的真菌在5-32°C下都能产生包括青霉酸在内的真菌毒素，尤属15-20°C产毒最旺盛。因此在低温贮藏的食品发霉后也可能会受青霉酸污染。增加CO2浓度也会降低青霉酸生成[11]。这类霉菌主要寄生在高粱、大麦、燕麦、玉米和大米中，而寄生在花生、大豆、棉籽中相同霉菌却不生成青霉酸[1]。

在发霉饲料中，青霉菌是主要的污染菌类，其中尤属圆弧青霉菌占比最高。人畜误食发霉食物或饲料引起的中毒与疾病症状过去常与黄曲霉素中毒联系到一起而忽视了青霉酸的作用，研究表明青霉酸与其他诸如赭曲霉素、展青霉素等真菌毒素联合作用会使得毒性增强[4][2]。

生物合成

研究者已经研究了圆弧青霉中产生青霉酸的过程。首先由1分子乙酰辅酶A与3分子丙二酸单酰辅酶A缩合失去三分子CO2得到苔色酸。苔色酸经脱羧、多步氧化生成6-甲氧基-2-甲基苯醌，随后在氧气、NADPH、黄素单核苷酸和亚铁离子作用下发生拜耳-维立格氧化环裂解形成内酯式青霉酸。这一过程主要由一组聚酮合酶（英语：Polyketide synthases）主导[12][2][13]。

抗生素作用

青霉酸对革兰氏阴性菌以及少部分革兰氏阳性菌具有抑菌作用，其通过破坏细菌细胞壁和细胞膜使通透性改变，让细菌吸水涨破而死[14]。虽然具有抗生素的效果，但其高毒性不能用于临床[11]。

毒性

在动物实验上，青霉酸展现出多种毒性作用，包括致癌性、致畸性、细胞毒性、器官毒性以及联合毒性。作用机制包括抑制细胞呼吸；破坏DNA；与含硫氨基酸加成损害器官；抑制LDH酶、ADH酶、钠钾泵等酶活性等。尤其是与其他真菌毒素，如赭曲霉素、展青霉素、桔青霉毒素等毒素的联合毒性作用可使得毒性大增[2][4][5][11]。在鸡和小鼠身上展开的研究表明，赭曲霉毒素A（英语：Ochratoxin A）与青霉酸同时存在时，青霉酸会抑制胰脏中羧肽酶A（英语：Carboxypeptidase A）活性，使得赭曲霉毒素A被此酶降解成无毒的α-赭曲霉毒素的解毒过程受损[15]。

因只有动物实验数据而无人体实验数据支持对人具有致癌性，国际癌症研究机构将青霉酸列为第三类致癌物，即不能对人类致癌性进行分类。但在一些重要的真菌毒素学术会议上青霉酸作为报导的致癌物一直得到很高关注[16]。

参考文献

  1. ^ 1.0 1.1 朱晓敏. 青霉酸研究进展. 兽医导刊. 2016, (14): 215. doi:10.3969/j.issn.1673-8586.2016.14.204. 
  2. ^ 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 李晓雪、董燕婕、苑学霞、等. 谷物及饲料中青霉酸的污染和防控. 中国粮油学报. 2018, 33 (11): 140-146. doi:10.3969/j.issn.1003-0174.2018.11.023. 
  3. ^ 中国营养学会. 营养科学词典. 北京: 中国轻工业出版社. 2013. ISBN 9787501992133. 
  4. ^ 4.0 4.1 4.2 4.3 4.4 陈智、邬静、袁慧. 青霉酸的研究进展. 中国畜牧兽医. 2007, 34 (6): 28-30. doi:10.3969/j.issn.1671-7236.2007.06.008. 
  5. ^ 5.0 5.1 郭乐，晏晖云，袁慧. 青霉酸毒性研究进展. 动物医学进展. 2008, 29 (3): 94-96. doi:10.3969/j.issn.1007-5038.2008.03.024. 
  6. ^ Carl Alsberg, Otis Fisher Black. No. 270. Contributions to the study of maize deterioration: biochemical and toxicological investigations of Penicillium puberulum and Penicillium stoloniferum.. US Government Printing Office. 1913. 
  7. ^ B. Alberth, P. Elek, Z. Herpay, I. Szilágyi, Primycin und Penicillsäure in der Augenheilkunde, Ophthalmologica, 134 (1): pp. 54–61,
    doi:10.1159/000303184
    （德文）     
  8. ^ 8.0 8.1 C. W. MUNDAY. Tautomerism of Penicillic Acid. Nature. 1949, 163: 443–444. doi:10.1038/163443b0. 
  9. ^ Raphael, Ralph. Synthesis of the Antibiotic, Penicillic Acid. Nature. 1947, 160 (4060): 261–262. Bibcode:1947Natur.160..261R. PMID 20344393. S2CID 4066740. doi:10.1038/160261c0. 
  10. ^ S. Kovac, E. Solcaniova, G. Eglinton. Infrared studies with terpenoid compounds—VI: Infrared spectra of penicillic acid and its derivatives. Tetrahedron. 1969, 25 (16): 3617-3622. doi:10.1016/S0040-4020(01)82894-5. 
  11. ^ 11.0 11.1 11.2 11.3 11.4 11.5 Richard F. Keeler, Anthony T. Tu. Handbook of Natural Toxins, 第 1 卷. 纽约: CRC Press. 1983. ISBN 9780824718930. 
  12. ^ K Axberg, S Gatenbeck. The enzymic formation of penicillic acid (PDF). FEBS letters. 1975, 54 (1): 18-20. 
  13. ^ K Axberg, S Gatenbeck. Intermediates in the penicillic acid biosynthesis in Penicillium cyclopium.. Acta Chemica Scandinavica. Series B: Organic Chemistry and Biochemistry. 1975, 29 (7): 749-751. PMID 1189847. doi:10.3891/acta.chem.scand.29b-0749. 
  14. ^ C. Gräbsch, G. Wichmann, N. Loffhagen, O. Herbarth, A. Müller. Cytotoxicity assessment of gliotoxin and penicillic acid in Tetrahymena pyriformis. Environmental Toxicology: An International Journal. 2006, 21 (2): 111-117. doi:10.1002/tox.20162. 
  15. ^ Parker, R. W., Phillips, T. D., Kubena, L. F., Russell, L. H., Heidelbaugh, N. D. Inhibition of pancreatic carboxypeptidase A: A possible mechanism of interaction between penicillic acid and ochratoxin A. Journal of Environmental Science and Health, Part B. 1982, 17 (2): 77-79. doi:10.1080/03601238209372304. 
  16. ^ 2,5-Hexadienoic acid, 3-methoxy-5-methyl-4-oxo-. Pubchem. 美国国立卫生研究院. 
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