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贝伐珠单抗

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贝伐珠单抗
单克隆抗体
种类完整抗体
目标血管内皮生长因子 A（英语：Vascular endothelial growth factor A）（VEGF-A）
临床资料
读音/ˌbɛvəˈsɪzjʊmæb/[1]
商品名（英语：Drug nomenclature）Avastin及其他
生物相似药bevacizumab-adcd,[2] bevacizumab-awwb,[3] bevacizumab-bvzr,[4] bevacizumab-maly,[5] bevacizumab-tnjn, Abevmy,[6] Alymsys,[7][5] Avzivi, Aybintio,[8] Bambevi,[9] Bevacip,[10] Bevaciptin,[10] Equidacent,[11] Mvasi,[12] Onbevzi,[13][14] Oyavas,[15] Vegzelma,[2][16][17] Zirabev[18]
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa607001
核准状况
怀孕分级
给药途径静脉注射，玻璃体腔内注射（英语：Intravitreal injection）
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物利用度100% (静脉注射)
生物半衰期20天 (范围: 11–50天)
识别信息
CAS号216974-75-3  checkY
DrugBank
ChemSpider
  • none
UNII
KEGG
ChEMBL
化学信息
化学式C6638H10160N1720O2108S44
摩尔质量149,198.87 g·mol−1

贝伐珠单抗（英语：Bevacizumab）以Avastin（中文名称有癌思停，或安维汀）商品名于市面销售，是一种单克隆抗体药物，用于治疗一些类型的癌症和特定的眼部疾病。[27][25]透过缓慢注射到静脉（静脉注射）给药，用于治疗大肠癌、肺癌、卵巢癌、胶质母细胞瘤和肾细胞癌（英语：Renal cell carcinoma）。[28]它是用于治疗许多此类疾病的一线药物。[27][25]对于老年性黄斑部病变，系透过注射到眼睛（玻璃体腔内注射（英语：Intravitreal injection））进行治疗。[27]

于治疗癌症时常见的副作用有流鼻血、头痛、高血压和皮疹。[27]其他严重副作用有肠胃穿孔、出血、过敏反应、血栓和感染风险升高。[27]用于治疗眼部疾病时，可能的副作用有视觉障碍和视网膜剥离。[27]贝伐珠单抗是一种单克隆抗体，具有血管生成抑制剂（英语：angiogenesis inhibitor）的作用。[27]它透过抑制血管内皮生长因子 A (VEGF-A) 来减缓血管新生，是一种抗血管内皮生长因子疗法（英语：Anti-VEGF） 。[27]

贝伐珠单抗于2004年在美国被批准用于医疗用途。[29][27]它已被列入世界卫生组织基本药物标准清单之中，[30][31][32]用于治疗眼部疾病。[30][31]

医疗用途

大肠癌

贝伐珠单抗于2004年2月在美国获得批准，于标准化疗时共同治疗转移性大肠癌（作为一线治疗）。[33]于2006年6月被核准与以5-氟尿嘧啶为基础的疗法，作为治疗转移性大肠癌的二线疗法。[33]

它于2005年1月被欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗大肠癌。[34][26]

贝伐珠单抗也被研究作为非转移性结肠癌患者化疗药物的补充。两项大型随机研究的数据显示在预防癌症复发方面未产生益处，且可能会造成伤害。[35]

在欧盟，贝伐珠单抗与基于氟嘧啶（英语：fluoropyrimidine）的化疗合并，可用于治疗成人转移性大肠癌。[11]

眼部疾病

许多眼部疾病，如老年性黄斑部病变和糖尿病视网膜病变都会损害视网膜。当视网膜周围的血管异常生长并渗漏液体，而导致视网膜层剥离时，会导致失明。这种异常生长是由血管内皮生长因子（VEGF）所引起，由于贝伐珠单抗可成功抑制VEGF，而减缓这种生长。[36]

贝伐珠单抗已被眼科医生以仿单标示外使用，作为玻璃体腔内注射剂，以治疗眼部血管增殖性疾病，特别是治疗黄斑部病变中的脉络膜新生血管（英语：choroidal neovascular membrane） (CNV)。将1.25–2.5毫克贝伐珠单抗注射入玻璃体腔内，并没出现明显的眼内毒性。[37]许多视网膜专家注意到在CNV、增殖性糖尿病视网膜病变、新生血管性青光眼、糖尿病黄斑水肿、早产儿视网膜病变[38]和于中心视网膜静脉阻塞（英语：Central retinal vein occlusion）而继发的黄斑水肿方面取得相当显著的结果。[36]

卵巢癌

美国食品药物管理局（FDA）于2018年核准贝伐珠单抗合并化疗用于初次手术后的III期或IV期卵巢癌患者，然后再单独使用贝伐珠单抗。前述核准是根据一项增加贝伐珠单抗与卡铂和紫杉醇合并使用的研究结果。[39]患者无恶化存活期可从13个月延长至18个月。[39]

在欧盟，贝伐单抗与卡铂和紫杉醇联合适用于晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的一线治疗。[11]贝伐珠单抗与卡铂和吉西他滨联用，或与卡铂和紫杉醇联用，适用于治疗铂类敏感上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌首次复发，且未接受过贝伐珠单抗，或其他VEGF抑制剂，或VEGF受体标靶药物治疗的成人患者。[11]

FDA于2020年5月扩大奥拉帕利的适应症，加入贝伐珠单抗，作为一线维持治疗（英语：maintenance treatment）成人晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的药物。 适用对象为接受一线铂方案化疗后，肿瘤完全缓解或部分缓解的患者，且癌症与同源重组修复缺陷 (homologous recombination deficiency) 阳性相关，由有害或疑似有害的 BRCA突变（英语：BRCA mutation）或基因组不稳定性所定义。[40]

子宫颈癌

在欧盟，贝伐珠单抗与紫杉醇和顺铂联用，或在无法接受铂类治疗的患者中与紫杉醇和托普乐肯联用，用于治疗患有持续性、复发性或转移性子宫颈癌的成人患者。[11]

老年黄斑部病变治疗

美国Philip Rosenfeld医生开发贝伐珠单抗的仿单标示外使用，用于治疗老年性黄斑部病变。[41][42]贝伐珠单抗也同样被仿单标示外使用，以治疗新生血管性黄斑部病变。[43]

不良影响

贝伐珠单抗可抑制血管生长，而血管生长是身体正常愈合和维持的一个环节。身体在伤口愈合过程中会生长出新血管，作为受阻塞或动脉粥状硬化血管周围的侧支循环（英语：collateral circulation）用途。因贝伐珠单抗会干扰这些正常过程，而引发会导致冠状动脉疾病或周边动脉阻塞病情恶化的担忧。[44]

主要副作用是高血压和出血风险增加。有因而胃肠穿孔的报告。[45]疲劳和感染也很常见。[46] 在晚期肺癌患者中，接受贝伐珠单抗治疗的患者中[47][48]有鼻中隔穿孔（英语：Nasal septum perforation）和肾血栓性微血管病变（英语：Thrombotic microangiopathy）的报告。[49]

罗氏公司于2013年宣布该药物与1997年至2012年期间发生的52例坏死性筋膜炎有关，其中17名患者死亡。[50]约2/3的病例涉及大肠癌患者、胃肠道穿孔或瘘管患者。

于神经系统的不良事件包括可逆性后部脑病变症候群。缺血性和出血性中风也有可能。[51]

大约有20%接受治疗者会出现尿蛋白情况，但不需永久停药。而有肾病症候群的患者则须永久停止用药。[52]

作用机转

贝伐珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体，透过抑制血管内皮生长因子 A (VEGF-A) 来阻断血管生成。[53]VEGF-A 是一种生长因子蛋白，可刺激多种疾病（尤其是癌症）的血管生成。贝伐珠单抗与VEGF-A结合，应在细胞外发挥作用，但在某些情况下（子宫颈癌和乳癌），它会经组成性包吞作用被细胞吸收。[54]注射进入眼部玻璃体腔内后，也被视网膜感光细胞吸收。[55]

化学

贝伐珠单抗最初源自小鼠单克隆抗体，通过注射重组人血管内皮生长因子165个残基形式来刺激小鼠免疫系统产生的抗体。为让药物更适合人体使用，科学家进行以下改造：保留关键片段、取代其他部分及进行额外修饰。然后将最终获得的质粒 (携带外源基因的DNA片段) 转染到CHO细胞中，再将这些细胞在大型发酵系统中培养，大量生产贝伐珠单抗。。[34]:4

历史

贝伐珠单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，于2004年成为第一个临床使用的血管生成抑制剂。[56]其开发是根据于基因泰克工作的科学家纳波莱奥内·费拉拉所发现的人类血管内皮生长因子 (VEGF）。[57][58][59]后来证明针对VEGF的抗体可抑制小鼠体内肿瘤生长，[60]而为美国医学专家犹大·福克曼在1971年提出的假设提供验证，即停止血管生成可能有助于控制癌症生长。[59]

批准

此药物于2004年在美国首次获得批准，与标准化疗联合用于治疗转移性结肠癌。[52]

FDA于2008年给予临时核准，让贝伐珠单抗用于治疗转移性乳癌，尚待进一步研究的结果。 FDA的顾问小组建议不予批准。[61]迄2010年7月，在新研究未能显示出显著益处后，FDA顾问小组建议停止用于晚期乳癌的适应症。 基因泰克为此要求举行听证会，并于2011年6月举行。FDA于2011年11月裁定撤回乳癌适应症。 基因泰克需FDA批准才能销售该适应症的药物。医生有时可能会为此开立处方，但保险公司不太可能覆盖此种费用。[62]

该药物在其他国家（包括澳大利亚）仍被批准用于乳癌治疗。[63]使用此药物的费用曾受英国国民保健署癌症药物基金（英语：Cancer Drugs Fund）的覆盖，但在2015年1月受到剔除的提议。[64]截至2023年3月，贝伐珠单抗仍保留于基金覆盖费用的清单中。[65]

社会与文化

用于治疗眼部黄斑部病变

英国和其他欧洲国家于2015年就选择贝伐珠单抗或兰尼单抗（商品名Lucentis）以治疗湿性黄斑部病变而展开激烈争论。[66]而诺华和罗氏公司（各拥有Avastin（贝伐珠单抗的商品名）的营销权和所有权）尚未进行临床试验以取得用于治疗湿性黄斑部病变的批准，它们也无意如此做。[66]此外，两家公司都透过游说反对将Avastin在医疗指南中将其作为一线治疗药物，当政府资助的研究报告将Avastin与Lucentis进行比较时，两家公司则发表文章，强调使用Avastin治疗湿性黄斑部病变所具有的风险。[66]

欧洲药品管理局人用药品委员会（英语：Committee for Medicinal Products for Human）（CHMP）于2024年3月采纳正面意见，建议授予治疗新生血管（湿性）年龄相关黄斑部病变（nAMD）的药物（商品名Lytenava，含活性贝伐珠单抗成分）的上市许可。[67]药物申请者是总部设于美国新泽西州的Outlook Therapeutics Limited。[67]

核准治疗乳癌

欧盟执行委员会于2007年3月批准贝伐珠单抗合并紫杉醇用于转移性乳癌的一线治疗。[68]

FDA于2008年核准使用贝伐珠单抗治疗乳癌。一个外部顾问小组于投票时以5比4反对，但此建议遭到否决。临床试验确实显示贝伐珠单抗可减少肿瘤体积，并延长患者无恶化存活时间。FDA基于此而否决顾问小组的建议。FDA的决定受到患者权益团体和一些肿瘤学家的赞扬。而有其他肿瘤学家则认为批准无法延长或提高患者生活品质的晚期癌症疗法，将导致药厂在开发新的晚期癌症疗法时会将此类重要基准忽略。[61]

仿冒品

罗氏及其美国子公司基因泰克于2012年2月宣布已有仿冒的Avastin在美国销售。[69]调查仍在进行中，但因外包装有差异，医疗服务提供者可轻易分辨。罗氏表示这些仿冒品中化学物质的含量并不一致，因此无法确定其是否达到有害浓度。仿冒品的源头已追溯到埃及，然后经欧洲而进入美国合法供应链。[70][71]

生物相似药

参见：生物相似药

PlantForm和PharmaPraxis两家制药公司于2014年7月宣布计划与弗劳恩霍夫协会的分子生物学中心合作，把透过烟草表达系统制造的贝伐珠单抗生物相似药用商业化方式生产。[72][已过时]

FDA于2017年9月核准安进制造的生物相似药（通用名bevacizumab-awwb，商品名Mvasi）用于六种癌症适应症。[73][74][75] 2018年1月 - Mvasi获准在欧盟作医疗用途。[12]

2019年2月 - Zirabev被批准在欧盟作医疗用途。[18]Zirabev于2019年6月在美国获准用于医疗用途，[76]并于2019年11月在澳大利亚获准用于医疗用途。[10]

2020年6月 - Mvasi在澳大利亚核准用于医疗用途。[10]

2020年8月 - Aybintio被批准在欧盟作医疗用途。[8]

2020年9月 - Equidacent获准在欧盟使用。[11]

欧洲药品管理局人用药品委员会采纳积极意见，于2021年1月建议授予Alymsys上市许可，用于治疗大肠癌、乳癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌以及子宫颈癌。[7]Alymsys于2021年3月获得欧盟核准用于医疗用途。[7]

2021年1月 - Onbevzi在欧盟获准用于医疗用途。[13]

2019年6月和2021年6月 - Zirabev在加拿大获准用于医疗用途。[77][78]

Oyavas于2021年3月在欧盟获准用于医疗用途。[15]

Abevmy于2021年4月在欧盟获准用于医疗用途，[6]并于2021年9月在澳大利亚获准。[19][10]

2021年9月 - Bambevi在加拿大获准用于医疗用途。[9]

Bevacip和Bevaciptin于2021年11月在澳大利亚获准用于医疗用途。[10][79]

2021年11月 - Abevmy和Aybintio在加拿大核准用于医疗用途。[80][81]

2022年4月 - Alymsys（bevacizumab-maly）在美国获准用于医疗用途。[5]

2022年8月 - Vegzelma在欧盟获准用于医疗用途。[16][82]

2022年9月 - Vegzelma（bevacizumab-adcd）在美国获准用于医疗用途。[2]

2023年6月 - 药厂Enzene Biosciences在印度推出贝伐珠单抗生物相似药。[83]

Avzivi（Bevacizumab-tnjn）于2023年12月在美国获准用于医疗用途。[84][85]

研究

于2009年4月发布的一项研究报告，提出贝伐珠单抗不能有效预防非转移性结肠癌术后复发。[86]

贝伐珠单抗已在治疗卵巢癌中进行测试，显示其无恶化存活期有所改善，但整体存活期并未改善。[87]而在胶质母细胞瘤的测试，并未能提高整体存活率。[88][89]

贝伐珠单抗已被研究作为一种可能的胰脏癌治疗药物，补充化疗之用，但研究显示存活率并未改善。[90][91]

该药物也作为既定化疗和手术的补充，用于治疗儿童骨肉瘤[92]和其他肉瘤，例如平滑肌肉瘤。[93]

贝伐珠单抗已被研究用于治疗前庭神经鞘瘤。[94]

参见

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延伸阅读

外部链接

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