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肝腎綜合症

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肝腎綜合症
HRS患者肝硬化的三色染色病理切片的顯微照片，肝硬化是HRS常見的病因
類型急性腎損傷、疾病
分類和外部資源
醫學專科胃腸學、​傳染病科、​肝膽病學、​急診醫學
ICD-11DB99.2
ICD-10K76.7
ICD-9-CM572.4
DiseasesDB5810
MedlinePlus000489
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發生HRS患者的腎臟組織PAS染色，未見有明顯的異常。

肝腎綜合症（hepatorenal syndrome，HRS）是發生於肝硬化或急性肝衰竭患者的致命徵狀，患者的腎功能會快速惡化。雖然一些治療方法（如透析）能延緩肝腎綜合症的病程，但肝腎綜合症通常是致命的，唯一有效的治療方法是肝移植（英語：Liver transplantation）。

肝腎綜合症可以出現於各種原因引起的肝硬化、重型酒精性肝炎以及爆發性肝功能衰竭等疾病，且通常發生在肝臟急性損傷的時候，如合併感染、消化道出血和使用大量的利尿劑。肝腎綜合症是肝硬化常見的併發症，診斷肝硬化後1年內發病率為18%，三年內發病率39%。

研究認為，肝衰竭會改變腸道的血液循環、腎血流量和腎的血管緊張度。因此，肝腎綜合症患者的腎衰竭主要是導因於血流動力學的變化，而非腎組織的直接破壞。肝腎綜合症患者的腎臟無論在巨觀上或微觀下的病理型態都是正常的，甚至若將之置於健康的環境中（如把他們移植給一個有着正常肝臟的患者），它們仍可正常發揮功能。臨床上，肝腎綜合症的診斷需對疑似肝腎綜合症的患者進行實驗室生化指標檢查。肝腎綜合症可分為兩種類型：1型以快速的腎功能減退為主要表現；2型則表現為腹水的產生，且無法以常規劑量的利尿劑控制。

肝腎綜合症死亡的風險非常高，根據以往的病例回顧，1型肝腎綜合症的短期死亡率達50%以上。唯一可使患者長期生存的治療方案是肝移植。等待肝移植手術期間，肝腎綜合症患者通常會接受一些支持性療法，如改善血管緊張度、營養支持和經頸靜脈肝內門體分流術（英語：Transjugular intrahepatic portosystemic shunt）（TIPS，用於減輕門脈高壓）。有些患者需要血液透析來取代損壞的腎功能。最近也出現了一種新的透析技術，該技術用與白蛋白結合的半透膜來進行血液透析，以在進行肝臟移植前幫助清除血液中本來該由肝臟代謝的毒素。

分類

腹水的生成（如圖在肝硬化患者的腹部超聲上顯示的黑色區域）。這種腹水屬於利尿劑應用無效的難治性腹水，通常產生於2型HRS

肝腎綜合症是一種常並發於肝硬化及爆發性肝衰竭（較少見）的腎功能衰竭[1]。病理生理學改變主要為腎血管收縮及腸循環血管舒張[2]。基於2種不同機制的腎衰竭，HRS可分為1型和2型，兩者均可發生於肝硬化和猛爆性肝衰竭的患者；也均可見到腎功能惡化導致的血清肌酸酐上升及腎臟肌酸酐清除率下降[3]。

1型肝腎綜合症

1型肝腎綜合症的主要特徵是急性進展性腎衰竭，患者的血清肌酸酐必須倍增到大於221 µmol/L（2.5 mg/dL），或在兩周內肌酸酐清除率減半至小於20 mL/min。1型肝腎綜合症的預後很差，1月後有超過50%的死亡率[4]。患者有時會伴隨低血壓，可能需要強心劑（增強心肌收縮力的藥物）或抗利尿激素來維持血壓[5]。有些患者則會表現尿量減少的徵狀，一日尿量少於400 mL[3]。與第二型肝腎綜合症不同的是，第一型的腎臟衰竭會隨治療而逐漸穩定，目前此類型的治療主要為血管收縮劑和提升血容[6]。

2型肝腎綜合症

相反地，2型肝腎綜合症相對1型來說發病和進展均較緩。2型肝腎綜合症的定義是血清肌酸酐超過133 µmol/L（1.5 mg/dL），或肌酸酐清除率小於40 mL/min且尿鈉濃度小於10 µmol/L[7]。2型HRS的前景依然不樂觀，除非進行肝移植治療，生存率中位數僅約6個月。學者認為2型肝腎綜合症屬於一系列與門靜脈高壓相關的疾病譜，門脈高壓最先的表現是腹腔積液，隨後進展到利尿劑治療無效的腹水，此時的腎臟已經無法排出多餘的鈉。多數2型HRS的患者在腎功能急性惡化前就已經出現抗利尿劑的腹水[8]。

病徵與表徵

兩種類型的肝腎綜合症均由肝功能下降、循環失常和腎衰竭引起。這三個病理生理學改變在進行到終末期之前可能不會表現出明顯的徵狀，因此，肝腎綜合症的診斷需依賴實驗室檢查指標的變化。多數肝腎綜合症的患者有肝硬化，因此可能出現與肝硬化相同的徵狀，如黃疸、肝性腦病變、營養不良和腹水[2]。利尿劑治療無效的腹水是2型肝腎綜合症的重要特徵。腎衰竭時可能出現少尿，但仍有些肝腎綜合症患者有正常的尿量。這些徵狀和表徵在肝腎綜合症的病程中都不一定會出現，因此無法作為肝腎綜合症的診斷標準或依據。肝腎綜合症的診斷需對可能出現肝腎綜合症的病例進行實驗室檢查，並排除其他可能引起這些指標改變的疾病[3]。

病因

肝腎綜合症通常發生於肝硬化或門脈高壓的病例。雖然肝腎綜合症可以發生於所有類型的肝硬化，但是研究表明酒精性肝硬化有更高的關聯性，尤其是經過肝臟切片證實同時伴有酒精性肝炎的病例。肝腎綜合症也可發生在沒有肝硬化的患者身上，例如急性發作的肝衰竭（稱之為爆發性肝衰竭）[3][9]。

肝硬化及急性肝衰竭患者發生肝腎綜合症的一些高危因素已經被確認，包括細菌感染、急性酒精性肝炎以及上消化道出血。自發性細菌性腹膜炎（一種腹水被細菌感染的疾病）是肝硬化患者發生肝腎綜合症最常見的因素。在一些情況下，治療肝臟疾病的併發症的過程中也可能引發肝腎綜合症，這些醫源性的肝腎綜合症高危因素，例如使用大劑量利尿劑，或通過大量抽取腹水的同時未補充足夠的靜脈補液。[9]

診斷

肝硬化和爆發性肝衰竭患者透過多種機制引發腎衰竭，要判斷腎衰是由於肝腎綜合症引起還是其他原因造成是件非常困難的事情。因此，臨床上發展出了一些主要和次要的診斷標準來輔助肝腎綜合症的診斷[3]。

主要診斷標準包括[3]：

  • 伴隨有門脈高壓的肝臟疾病
  • 急性腎損傷
  • 沒有休克、感染、服用具有腎毒性的藥物或體液喪失
  • 經過1500 ml生理鹽水補液後腎功能仍無持續性地改善
  • 無蛋白尿
  • 超聲波下未見腎臟疾病或泌尿道阻塞

次要診斷標準包括[3]：

  • 低尿量（每日小於500 ml）
  • 低尿鈉
  • 尿滲透壓大於血漿滲透壓
  • 尿中無紅細胞
  • 血清鈉濃度低於130 mmol/L。

許多其他腎臟疾病與肝臟疾病具有相關性，因此在診斷肝腎綜合症時必須予以排除。腎前性腎衰竭的腎臟並未收到損傷，與肝腎綜合症類似，都是由於腎血流灌注不足引起，且兩者的尿鈉含量都很低；而與肝腎綜合症不同的是，腎前性腎衰通常對補液療法有反應，會使得血清肌酸酐下降以及尿鈉升高[3]。急性腎小管壞死（ATN）是各種原因造成的腎小管的損傷，肝硬化患者可能在治療過程中使用了腎毒性藥物或因為低血壓而造成ATN。由於小管的損壞，腎臟無法再吸收原尿中的鈉，導致尿納比肝腎綜合症高出很多，以此可鑑別肝腎綜合症與ATN[5]。ATN患者在尿沉渣鏡檢中還能發現透明管型和棕色混濁管型，而肝腎綜合症的尿沉渣鏡檢中則難以見到細胞管型或其他細胞成分，因為肝腎綜合症患者的腎實質並未受損[3]。一些病毒性肝炎（如乙型肝炎和丙型肝炎）可以導致腎小球炎症，從而造成腎功能不全[10][11]。其他可以導致肝臟疾病患者發生腎衰的原因還有藥物毒性（如慶大黴素）和造影劑腎病（影像診斷時靜脈注射造影劑所引起的腎功能衰竭）[3]。

病生理機制

上圖簡要描述了產生腹水及肝腎綜合症的「低灌注」理論。
上圖描述了腹水及肝腎綜合症的臨床表現與病理生理學變化的關聯

肝腎綜合症發生時出現的腎衰竭是腎血管緊張度發生異常所導致的[2]，目前普遍認為，一些肝臟疾病所產生的因子引起內臟血管舒張（主要是由門脈高壓所導致的腸循環血管舒張）和腎血管床縮窄，從而導致了腎衰竭[4][12]。體內的氮氧化物（如NO）[13]和前列腺素[14]等可導致血管舒張的因子很可能介導了肝硬化時內臟血管的舒張。內臟血管舒張會刺激腎小球近血管球體感受器，導致腎素分泌和腎素-血管緊張素系統活化，進而使全身循環系統收縮，尤其是腎血管的收縮[2]。然而這依然不能抵消內臟血管舒張造成的影響，因此，腎循環處於持續的低灌注狀態，這又加重了腎血管的收縮，導致腎前性腎衰竭[12]。

基於此理論所做的定量實驗顯示，在肝腎綜合症發生時，全身的外周循環阻力降低，然而股動脈流量占心輸出量的百分比增高，腎動脈流量則降低，顯示內臟血管舒張累及腎臟造成腎衰竭[15]。許多作用於血管的因子可能介導了這種全身性的血流動力學變化，包括心房鈉尿肽[16]、前列環素、血栓素A2[17]和內毒素[4]。另外研究發現，用抵抗血管舒張的藥物（如鳥氨酸加壓素（英語：ornipressin）[16]、特利加壓素（英語：Terlipressin）[18]）治療可以改善肝腎綜合症患者的腎小球濾過率，進一步為肝腎綜合症的內臟血管舒張理論提供了證據[16]。

肝門脈系統分流（英語：portosystemic shunts）的結果也支持內臟血管舒張理論。肝腎綜合症患者在進行分流降低門脈壓力之後，腎功能有些微的改善[19]。該手術雖然能夠有效降低腹水及肝腎綜合症的發生率，但同時也會增加腦病變的風險，目前該手術對於死亡率是否有影響尚無定論[20]。

腎血流低灌注理論中包含了腎素-血管緊張素系統的激活，而醛固酮可以與腎臟遠曲小管上的鹽皮質激素受體結合，造成鈉的重吸收增加[8][12]，這是肝硬化腹水的發病機制中的關鍵過程。有假說認為腹水和肝腎綜合症同屬一個疾病光譜，皆由臟器血管擴張所致[8]。

預防

Purple longitudinal tubular structures with red spots in the esophagus at the time of endoscopy
內視鏡檢查顯示嚴重的食道靜脈曲張。食道靜脈曲張為肝硬化的徵狀，而肝硬化又是造成肝腎綜合症的元兇。食道靜脈曲張造成的食道出血可以作為肝腎綜合症的預測因子，藉此給予早期診斷和治療。

肝腎綜合症的死亡風險非常高，因此，判斷患者是否處於肝腎綜合症高危險狀態，以及預防肝腎綜合症的誘發因素非常重要，因為感染（自發性細菌性腹膜炎）及消化道出血均是肝硬化的常見併發症，同時亦是肝腎綜合症的高危險因子，因此在肝硬化早期的診斷和治療中需要尤其注意預防。另外一些誘發因素可能來自肝硬化腹水的治療過程，是可以預防的，如避免使用高劑量利尿劑。還有一些並非治療肝硬化併發症的一些藥物（如抗生素）也可以引起腎功能損傷，導致肝腎綜合症，需要注意[4][5]。另外，腹腔穿刺放出大量腹水（可以緩解患者的不適）可能導致血液動力學發生明顯的改變從而促發肝腎綜合症，因此若患者狀況不佳則需要避免，可以在放腹水的同時輸注人血白蛋白，可以改善放腹水引起循環功能障礙，從而防止HRS的發生[21]。但當腹水量非常多而壓迫腎臟血管時，放腹水可以解除腎臟血管的壓迫從而改善腎功能[22]。

發生自發性細菌性腹膜炎肝硬化腹水患者發生肝腎綜合症的風險極高[2]。在一項對自發性細菌性腹膜炎的病例的隨機實驗中發現，在入院當天以及第三天靜脈注射人血白蛋白可以降低發生腎衰的概率以及死亡率[23]。

治療

肝移植

肝腎綜合症的最終治療方案是肝移植，所有其他治療可以看作是肝移植的術前準備[1][24]。雖然肝移植是目前肝腎綜合症的最佳治療方案，然而，在移植後的第一個月，肝腎綜合症患者仍然有約25%的死亡率。肝腎綜合症患者存在嚴重肝功能失常時（MELD評分大於36分者）在肝移植初期的死亡率較高[25]。移植後仍然發生腎功能減退的病例也有報道，但是一般這種腎衰都屬於暫時性的。普遍認為此類腎衰竭是肇因於移植後使用的一些藥物具腎毒性所致，尤其是免疫抑制劑，如他克莫司及環孢素等等，都可能導致腎功能的惡化。從長期病程來看，大多數經過肝移植的H肝腎綜合症患者都可以恢復腎功能，並且研究顯示其三年存活率與因為其他因素接受肝移植的患者並無明顯差異[1][2]。

在等待肝移植手術的過程中，一些策略可以用來保護腎功能，如靜脈注射人血白蛋白、藥物治療（多使用血管加壓素的類似物，可以使內臟血管收縮）、門靜脈分流術（降低門脈壓力）、血液透析、體外肝臟支持系統（英語：liver dialysis）、分子吸附再循環系統（英語：Molecular Adsorbents Recirculating System）（MARS）等等[2]。

藥物治療

很多大型研究指出，通過靜脈注射人血白蛋白提升血漿量可以改善肝腎綜合症患者的腎功能[2][26][27]。各單位給予的白蛋白劑量皆不相同，其中一種方法為第一天每公斤體重給予1 g白蛋白，之後每日給予20-40 g[28]。若配合其他藥物使用，療效會比單用白蛋白更佳[2][29]。

甲氧安福林（英語：Midodrine）是一種α受體激動劑（英語：Alpha-adrenergic agonist），可協助血管收縮；善寧（英語：octreotide）是一種生長抑素類似物，可抑制內源血管舒張劑的釋放，同時也可幫助內臟血管的收縮。兩者單獨使用皆對肝腎綜合症的治療並無多大的幫助[1][2][30]。但是在一項對於13位肝腎綜合症的患者進行的研究發現，當這兩種藥物協同作用時（甲氧安福林口服，善寧皮下注射，均根據患者血壓情況調整藥物劑量），這些患者的腎功能出現了明顯的改善，甚至有3個病例痊癒出院[31]。另一項非隨機取樣的觀測研究顯示這種治療方法可以提升肝腎綜合症患者的30天存活率[1][32]。

一些研究證實一種血管加壓素的類似物鳥氨酸加壓素（英語：ornipressin）可以改善肝腎綜合症患者的腎功能[33]，但是因為可能引起重要臟器的局部缺血，使其應用受到限制[26]。特利加壓素（英語：terlipressin）是一種改進過的血管加壓素類似物，同樣可以改善腎功能，且較少造成局部缺血[1][27]。研究顯示特利加壓素能顯著減低肝腎綜合症的死亡率，但也會增加心血管疾病的風險[34]。已經有臨床雙盲試驗證實，給予口服諾氟沙星，能夠有效降低未來一年得到自發性細菌感染腹膜炎（Spontaneous Bacterial Peritonitis，SBP）、肝腎綜合症的概率，並提高三個月與一年的存活率[35]。

其他一些正在研究用於治療肝腎綜合症的藥物包括己酮可可鹼（英語：pentoxifylline）[36]、乙酰半胱氨酸[37]和喜克潰（英語：misoprostol）[38]。這些治療方法的原理都是基於相似病例回顧分析，或者使用己酮可可鹼治療酒精性肝炎的患者的病例分析得出的[1]。

手術治療

X-ray of a tube being inserted between two black contrast-filled veins
圖示TIPS（英語：transjugular intrahepatic portosystemic shunt）手術（DSA造影下），已經證實門脈高壓的降低可以恢復部分腎功能

頸靜脈門體分流術（英語：transjugular intrahepatic portosystemic shunt）（TIPS）是一種通過在肝門靜脈和肝靜脈（英語：hepatic vein）之間放置支架的方法來降低門脈系統壓力的方法。執行手術者會從內頸靜脈（英語：internal jugular vein）或者股靜脈（英語：femoral vein）放入導管，並在影像學輔助下到達肝靜脈。理論上，減低門脈壓力可以改變血流動力學狀態，進而改善肝腎綜合症的狀況。TIPS被證實可以改善肝腎綜合症患者的腎功能[8][39][40]。TIPS可能的併發症為肝性腦病（因為門脈分流，血液中的有毒物質尤其是氨類完全不經過肝臟濾過而進入血液循環，透過血腦屏障引起肝性腦病），門脈壓力下降不足，以及出血[8][39]。

肝臟透析（英語：Liver dialysis）是體外循環濾出血液中毒素的過程，與血液透析不同的是，肝臟透析所用的濾過膜上結合了一層白蛋白層。這種技術叫做「體外循環分子吸附系統」（MARS），儘管這是一種新生技術，然而它被認為是肝腎綜合症患者等待肝移植過程中一種很實用的緩解病情的手段[8][41]。

血液透析可以有效提升患者的35天存活率，但無法改善長期存活率[42]。因其不能使腎功能恢復或者保護腎功能，僅能避免腎衰所引起的一系列併發症，為患者爭取肝臟移植的時間。當患者的肝臟功能有復原的可能性時，血液透析也能為患者爭取時間進行治療[43]。此外，血液透析也能部分改善患者的肝臟功能[4]。然而，由於肝功能損傷的患者在血行動力學上更不穩定，因此時常難以執行[44]。

流行病學

絕大多數的肝腎綜合症由門脈高壓導致，而門脈高壓又大多源自於肝硬化及嚴重酒精性肝炎，偶爾也與轉移到肝臟的腫瘤相關[45][46]。據統計，大約10%因腹水收入院治療的患者有肝腎綜合症[9]。一份對於使用特利加壓素治療的肝硬化病例的回顧分析顯示：肝硬化患者的急性腎功能衰竭有20%是由於1型肝腎綜合症，6.6%是因為2型肝腎綜合症[18]。而在肝硬化導致腹水的患者中，18%在診斷為肝硬化的一年內會發展為肝腎綜合症，39%會在五年內發展為肝腎綜合症[9]。低血鈉及血漿腎素濃度較高發展為肝腎綜合症的風險較高，可能與腎臟灌流量下降相關[45]。

此類患者的預後極差，未治療的患者一般很快就會死亡[4][9][24]。肝病的嚴重程度（依據MELD（英語：Model for End-Stage Liver Disease）評分）決定了疾病終末期結局[25][47]。一項研究表明，20%的無肝硬化酒精性肝炎患者也可以發展為肝腎綜合症[36]。此外，猛爆性肝衰竭（fulminant hepatic failure）也有約55%的概率會發展為肝腎綜合症[48]。值得注意的是，儘管肝腎綜合症與肝臟疾病高度相關，但原發性膽汁性膽管炎得到鈉滯留、腹水，以及肝腎綜合症的機會都較低[49]。

歷史

19世紀下葉，弗里德里希（英語：Friedrich Theodor von Frerichs）和弗林特（英語：Austin Flint I）首次報道了慢性肝病中出現腎衰竭的病例[9]，但一開始以為它是發生於膽囊手術的急性腎衰竭[1][50]。不久之後，人們才注意到肝腎綜合症可能與肝臟疾病相關[24]。1950年，赫克（Hecker）及夏洛克（英語：Sheila Sherlock）等人為肝腎綜合症下了臨床定義，稱之為一種死亡率極高的全身性血液動力學異常[9][51]。赫克和夏洛克在當時就已描述了寡尿、低尿鈉和尿蛋白陰性等徵狀[1]。愛潑斯坦（Murray Epstein）則證實了內臟血管舒張及腎血管收縮是肝腎綜合症關鍵的病生理變化[52]。 1969年，柯伯（Marcelo H. Koppel）等人發表了六例肝腎綜合症患者作為腎臟移植捐贈者的手術，術後腎臟的功能幾乎完全恢復[53]。自此確認肝腎綜合症為一種全身性的病生理變化，而非腎臟本身的疾病。1994年，國際腹水組織首次嘗試系統化定義肝腎綜合症，該組織由肝病專家所組成。最新的研究闡明一些介質是引起肝腎綜合症患者內臟和腎臟血流異常的原因[9]。

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