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SV40大T抗原

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SV40大T抗原
標識
生物 Simian virus 40
符號 ?
UniProt P03070
其他數據

SV40大T抗原（英語：SV40 large T antigen或Simian Vacuolating Virus 40 TAg）是一種六聚體蛋白，是源自多瘤病毒科SV40的顯性作用癌蛋白。TAg能夠誘導多種細胞類型的惡性轉化。 TAg的轉化活性在很大程度上是由於其對視網膜母細胞瘤（pRb）的干擾[1]和p53腫瘤抑制蛋白。[2]此外，TAg與其他幾種細胞因子結合，包括轉錄共激活因子p300和CBP，這可能有助於其轉化功能。[3]

TAg是SV40在病毒感染過程中轉錄的早期基因產物，參與病毒基因組複製和宿主細胞周期調控。 SV40是一種雙鏈環狀DNA病毒，屬於多瘤病毒科（早期的 Papovavirus）家族，Orthopolyomavirus屬。多瘤病毒感染多種脊椎動物並在多個部位引起實體瘤。 SV40由Sweet B.H.和莫里斯·希勒曼於1960年在用於生長沙賓OPV的原代猴腎細胞培養物中分離出來。[4]

結構域

該標籤具有一個CUL7結合域、一個P53結合域、一個鋅指和一個超家族3 ATPase/解旋酶域。它有兩個基序，一個用於核定位信號，另一個是LXCXE基序。[5]

機制

進入細胞後，病毒基因被宿主細胞RNA聚合酶II轉錄，產生早期mRNA。由於基因組相對簡單，多瘤病毒嚴重依賴細胞進行轉錄和基因組複製。複製起點周圍的順式調節元件指導轉錄，而T抗原指導轉錄和複製。

SV40 DNA複製是通過大T抗原與基因組的起始區域結合來啟動的。T抗原的功能由磷酸化控制，磷酸化會減弱與SV40起源的結合。T抗原和DNA聚合酶-α之間的蛋白質-蛋白質相互作用直接刺激病毒基因組的複製。

T抗原還結合併滅活腫瘤抑制蛋白（p53、pRb）。這導致細胞離開G1期進入S期，促進DNA複製。

SV40基因組非常小，不編碼DNA複製所需的所有信息。因此，宿主細胞必須進入S期，此時細胞DNA和病毒基因組一起複製。因此，除了增加轉錄外，T抗原的另一個功能是改變細胞環境以允許病毒基因組複製。

核定位信號

SV40大T抗原已被用作研究核定位信號的模型蛋白。[6]它通過與輸入蛋白α的相互作用被輸入細胞核。[7]核定位序列是PKKKRKV。[6]

通過LXCXE基序與pRb的相互作用

SV40大T抗原、其他多瘤病毒大T抗原、腺病毒E1a蛋白和致癌人類乳頭瘤病毒E7蛋白共享一個編碼高親和力pRb結合域的結構基序。[8][9]使用在大規模並行超級計算機（Connection Machine-2）上運行的人工智能模式誘導程序改進了高親和力pRb結合域的診斷模式。[9]該基序的特徵是一個Asp、Asn或Thr殘基，後跟三個不變的氨基酸，散佈着非保守氨基酸（用x表示，其中x不能是Lys或Arg殘基）。[9]帶負電荷的區域經常跟隨pRb結合域的羧基末端。[9]

{Asp/Asn/Thr} – Leu – x – Cys – x – Glu – x – ... {帶負電荷的區域}

該基序中的疏水和靜電性質高度保守。例如，局部疏水性最大值出現在不變的Leu殘基附近。[9]淨負電荷發生在恆定Leu殘基氨基末端的3個殘基內；此外，在Leu – x – Cys – x – Glu序列中，也沒有在緊鄰該序列的位置發現帶正電荷的氨基酸（Lys或Arg）。[9]pRb結合基序和帶負電荷的區域與SV40標記的片段匹配，從殘基102開始，到殘基115結束，如下所示：

– Asn – Leu – Phe – Cys – Ser – Glu – Glu – Met – Pro – Ser – Ser – Asp – Asp – Glu –

對在該區段（包括氨基酸位置106至114）內帶有突變的TAg蛋白的功能研究表明，某些有害突變消除了惡性轉化活性。[10]例如，第107位不變的Glu突變為Lys-107會完全消除轉化活性。[10]該片段內的有害突變（包括氨基酸位置105至114在內）也削弱了突變TAg蛋白種類與pRb的結合，[1]這意味着轉化活性與TAg結合pRb的能力之間存在相關性。[1]詳細的計算機化生物信息學分析，[9]以及X射線晶體學研究，[11]已經證明了該區域TAg和pRb之間相互作用的生物物理基礎。TAg殘基 103至109形成一個延伸的環結構，該結構緊密結合在pRb的表面凹槽中。[11]在晶體結構中，Leu-103的位置使得范德華力與pRb中Val-714和Leu-769的疏水側連結觸。[11]許多氫鍵也穩定了TAg-pRb複合物。[11]例如，Glu-107的側鏈通過接受來自pRb中Phe-721和Lys-722的主鏈酰胺基團的氫而形成氫鍵。[11]Glu-107突變為Lys-107預計會導致這些氫鍵的丟失。[11]此外，Lys-107的側鏈可能會與Phe-721或Lys-722的酰胺產生不利的相互作用，[11]從而破壞複合物的穩定性。

強有力的實驗證據證實，帶正電荷的氨基酸（Lys或Arg）在位於Leu – x – Cys – x – Glu序列附近時會顯着削弱與pRB的結合相互作用。[12]這可能是由於pRb上的結合表面具有六個賴氨酸殘基，這將傾向於排斥Leu - x - Cys - x - Glu序列內或側翼的陽性殘基。[12]

值得注意的是，最高風險的致癌人類乳頭瘤病毒毒株（16, 18, 31, 45）編碼的E7蛋白具有與上述診斷模式相匹配的高親和力pRb結合域。[9]

參考文獻

  1. ^ 1.0 1.1 1.2 DeCaprio JA, Ludlow JW, Figge J, Shew JY, Huang CM, Lee WH, Marsillo E, Paucha E, Livingston DM. SV40 large tumor antigen forms a specific complex with the product of the retinoblastoma susceptibility gene. Cell. 15 July 1988, 54 (2): 275–83. PMID 2839300. doi:10.1016/0092-8674(88)90559-4. 
  2. ^ Ahuja D, Sáenz-Robles MT, Pipas JM. SV40 large T antigen targets multiple cellular pathways to elicit cellular transformation. Oncogene. 2005, 24 (52): 7729–45. PMID 16299533. doi:10.1038/sj.onc.1209046 可免費查閱.  溫哥華格式錯誤 (幫助)
  3. ^ Ali SH, DeCaprio JA (2001). "Cellular transformation by SV40 large T antigen: interaction with host proteins". Semin Cancer Biol 11 (1): 15–23. 互聯網檔案館的存檔，存檔日期2004-01-19.
  4. ^ Sweet BH, Hilleman MR. The vacuolating virus, S.V. 40. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. November 1960, 105 (2): 420–427. PMID 13774265. doi:10.3181/00379727-105-26128. 
  5. ^ P03070; InterPro view for P03070 （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）.
  6. ^ 6.0 6.1 Dingwall C, Laskey RA. Nuclear targeting sequences – a consensus?. Trends Biochem. Sci. December 1991, 16 (12): 478–81. PMID 1664152. doi:10.1016/0968-0004(91)90184-W. 
  7. ^ Fontes MR, Teh T, Kobe B. Structural basis of recognition of monopartite and bipartite nuclear localization sequences by mammalian importin-alpha. J. Mol. Biol. April 2000, 297 (5): 1183–94. PMID 10764582. doi:10.1006/jmbi.2000.3642. 
  8. ^ Figge J, Smith TF. Cell division sequence motif. Nature. 14 July 1988, 334 (6178): 109. PMID 3290690. doi:10.1038/334109a0 可免費查閱. 
  9. ^ 9.0 9.1 9.2 9.3 9.4 9.5 9.6 9.7 Figge J, Breese K, Vajda S, Zhu QL, Eisele L, Andersen TT, MacColl R, Friedrich T, Smith TF. The binding domain structure of retinoblastoma-binding proteins. Protein Science. February 1993, 2 (2): 155–64. PMC 2142352 可免費查閱. PMID 8382993. doi:10.1002/pro.5560020204. 
  10. ^ 10.0 10.1 Chen S, Paucha E. Identification of a region of simian virus 40 large T antigen required for cell transformation. Journal of Virology. July 1990, 64 (7): 3350–7. PMC 249578 可免費查閱. PMID 2161944. doi:10.1128/JVI.64.7.3350-3357.1990. 
  11. ^ 11.0 11.1 11.2 11.3 11.4 11.5 11.6 Kim HY, Ahn BY, Cho Y. Structural basis for the inactivation of retinoblastoma tumor suppressor by SV40 large T antigen. The EMBO Journal. 15 January 2001, 20 (1–2): 295–304. PMC 140208 可免費查閱. PMID 11226179. doi:10.1093/emboj/20.1.295. 
  12. ^ 12.0 12.1 Singh M, Krajewski M, Mikolajka A, Holak TA. Molecular determinants for the complex formation between the retinoblastoma protein and LXCXE sequences. The Journal of Biological Chemistry. 11 November 2005, 280 (45): 37868–76. PMID 16118215. doi:10.1074/jbc.M504877200 可免費查閱. 
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