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阿糖腺苷

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阿糖腺苷
臨床資料
AHFS/Drugs.comMicromedex詳細消費者藥物信息
ATC碼
藥物動力學數據
血漿蛋白結合率24-38%
識別資訊
  • (2R,3S,4S,5R)-2-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol hydrate
CAS號24356-66-9  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
NIAID ChemDB
CompTox Dashboard（英語：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
ECHA InfoCard100.024.449 編輯維基數據鏈接
化學資訊
化學式C10H13N5O4
摩爾質量267.25 g·mol−1
3D模型（JSmol（英語：JSmol））
  • C1=NC(=C2C(=N1)N(C=N2)[C@H]3[C@H]([C@@H]([C@H](O3)CO)O)O)N
  • InChI=1S/C10H13N5O4/c11-8-5-9(13-2-12-8)15(3-14-5)10-7(18)6(17)4(1-16)19-10/h2-4,6-7,10,16-18H,1H2,(H2,11,12,13)/t4-,6-,7+,10-/m1/s1 ☒N
  • Key:OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N ☒N

阿糖腺苷（英語：Vidarabine）又名9-β-D-阿拉伯呋喃糖基腺嘌呤（ara-A）（英語：9-β-D-arabinofuranosyladenine (ara-A）），是一種抗病毒藥，對單純疱疹和水痘帶狀疱疹病毒有活性。

發現

1950年代，有科學家從生活在加勒比海的多孔動物Tethya crypta（英語：Tethya crypta） 體內分離出兩個核苷：海綿啶和海綿脲；其中含有阿拉伯糖而非核糖。這些化合物的發現推動了新一代糖修飾的核苷類似物阿糖腺苷和相關化合物阿糖胞苷的合成。直至2004年，這兩者是能應用於臨床的僅有的相關化合物。[1]

該藥物於1960年在斯坦福研究所的Bernard Randall Baker實驗室中首次合成。[2]

該藥物原本打算用作抗癌藥。[2] M. Privat de Garilhe和J. De Rudder於1964年首次描述了阿糖腺苷的抗病毒活性。[3]它是第一個可以全身給藥的核苷類似物抗病毒劑，也是第一個被許可用於治療人類系統性單純疱疹病毒 感染的藥物。[4]阿拉巴馬大學伯明翰分校的研究員，醫師Richard J. Whitley於1976年首次認識到阿糖腺苷的臨床有效性，並使用阿糖腺苷治療許多病毒性疾病。[3]

阿糖腺苷是腺苷的類似物，其中核糖被阿拉伯糖代替。從圖1.1可以看出，它是腺苷的立體異構體。 它的血藥半衰期為60分鐘，其溶解度為0.05%，當其轉換為其活性代謝產物時，還可以穿過血腦屏障。[5]

阿糖腺苷的作用機理

阿糖腺苷通過干擾病毒DNA的合成起作用[6]。它是核苷類似物，因此必須被磷酸化才能具有活性。這是一個三步過程，其中阿糖腺苷被激酶依次磷酸化為三磷酸ara-ATP。這是阿糖腺苷的活性形式，既是病毒DNA聚合酶的抑制劑又是其底物[7]。當用作病毒DNA聚合酶的底物時，ara-ATP競爭性地抑制dATP，導致「有缺陷的」 DNA形成。這是將ara-ATP摻入DNA鏈中，取代許多腺苷鹼基的地方。由於不能再建立磷酸二酯橋，使鏈不穩定，因此導致了DNA合成的阻止。維達拉濱三磷酸（ara-ATP）也抑制RNA聚腺苷酸化。防止HIV-1和其他逆轉錄病毒必不可少的聚腺苷酸化；和S-腺苷同型半胱氨酸水解酶，可防止轉甲基反應。除阿糖腺苷外，二磷酸阿糖腺苷（ara-ADP）也具有抑制作用。其他核苷類似物需要進行三磷酸化才能產生任何抗病毒作用，但ara-ADP會抑制核糖核苷酸還原酶。

抵抗方式

阿糖腺苷比許多其他目前的抗病毒藥如阿昔洛韋和更昔洛韋更具有毒性和代謝穩定性。抗阿糖腺苷的病毒株DNA聚合酶發生變化。很容易出現脫氨通過腺苷脫氨酶對肌苷[8]。這種代謝物仍然具有抗病毒活性，但效力比阿糖腺苷低10倍[9]。被腎臟清除的阿糖腺苷有60％作為尿液中的9-β-D-阿拉伯呋喃糖基次黃嘌呤排泄。嘌呤環也可能發生分解，形成尿酸。阿糖腺苷的結構修飾已證明在部分阻斷脫氨方面有效，例如用甲氧基（ara-M）取代胺。這導致對水痘帶狀疱疹病毒的選擇性比ara-A 高約10倍，但是阿糖腺苷的類似物由於不能被磷酸化而對其他病毒沒有活性。也曾嘗試使用腺苷脫氨酶抑制劑來延長阿糖腺苷的半衰期，並且已成功使用了諸如dCF和EHNA之類的藥物。

合成、製備和分離

阿糖腺苷的化學合成最早於1960年完成，這是BR Baker等人研究開發潛在抗癌藥的一部分[10]，基於1-β-D-阿拉伯呋喃糖基尿嘧啶（ara-U）的獨特生物學特性[11]。更具體地說，它的一些重要反應包括用2'-去氧核糖核苷磷酸化酶，甲基轉移酶或核苷磷酸化酶處理，得到相應的5'-磷酸，在其5位不產生甲基化，或糖基不裂解與5-氟-2'-去氧尿苷相反[12]。這項較早的工作推動了對含阿糖腺苷的β-D-阿拉伯呋喃糖基部分的核苷的進一步合成研究[13]，以及抗生素鏈黴菌發酵液中阿糖腺苷的分離[14]。 除了潛在的抗癌特性外，1965年還證實了阿糖腺苷的抗病毒活性[15]。特別值得一提的是有效的化學和酶促反應的合作，即從碳酸亞乙酯到尿苷的酯交換反應，同時自發地分子內消除二氧化碳得到2,2'-O-脫水-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基尿嘧啶（anhydro-ara-U）[16]; 和脫水-ara-U的酸水解得到ara-U。然後將ara-U的糖部分酶促轉糖基化為腺嘌呤的9位，同時保持β構型的完美保留[17]。最終，在1984年，這些開創性的合成導致了阿糖腺苷在日本的第一個商業化合成，商品名為「Arasena-A」。後來也報道了重複相同概念的酶促方法[18]。此外，在從ara-U到腺嘌呤的9位的酶促糖基化反應中用2-氟腺嘌呤替代腺嘌呤使得其能夠有效合成2-氟-9-β-D-阿拉伯呋喃糖基腺嘌呤（氟達拉濱）[19]。

選擇性

阿糖腺苷比其他抗病毒藥（如IDU）更不容易產生耐藥菌株，並已成功用於治療IDU耐藥病毒株。與未感染的細胞相比，在HSV感染的細胞中，活性三磷酸代謝物（ara-ATP）的半衰期長三倍[9]，但是選擇性的機制尚不清楚。

臨床適應症

阿糖腺苷是一種抗病毒藥，對疱疹病毒，痘病毒，彈狀病毒，肝炎病毒和某些RNA腫瘤病毒具有活性。3％眼藥膏Vira-A用於治療由HSV-1和HSV-2引起的急性角膜結膜炎和復發性淺表性角膜炎[20]。維達拉濱還用於治療愛滋病患者的帶狀疱疹，減少病變的形成和病毒脫落的持續時間。維達拉濱的許多先前用途已被阿昔洛韋取代，由於靜脈內給藥需要住院治療，並且阿昔洛韋具有更高的選擇性，更低的抑制濃度和更高的效力。毒性副作用很少見，但據報道，每天接受高劑量靜脈注射的患者中，高濃度的阿糖腺苷有噁心，嘔吐，白血球減少和血小板減少症的發生。

參考文獻

  1. ^ Kijjoa, A.; Sawangwong, P. Drugs and Cosmetics from the Sea. Mar. Drugs. 2004, 2, 73-82.
  2. ^ 2.0 2.1 Sneader, Walter. Drug discovery: a history. New York: Wiley. 2005: 258. ISBN 0-471-89979-8. 
  3. ^ 3.0 3.1 Field, H. J.; De Clercq, E. Antiviral Drugs – a short history of their discovery and development. Microbiology Today. 2004, 31, 58-61.
  4. ^ White, O. D.; Fenner, F. J. Medicinal Virology. 3rd Ed.
  5. ^ Waterson, A. P. Recent Advances in Clinical Virology (2).
  6. ^ Merck Manual. 17th Ed. Chapter 154, p.1127-1128.
  7. ^ McGuigan, C. Antiviral Chemotherapy – Cardiff University, 3rd Year Pharmacy Notes Lecture Notes.
  8. ^ Whitley, R. J.; Tucker, B. C.; Kinkel, A. W.; Barton, N. H.; Pass, R. F.; Whelchel, J. D.; Cobbs, C. G.; Diethelm, A. G.; Buchanan, R. A. Pharmacology, Tolerance, and Antiviral Activity of Vidarabine Monophosphate In Humans.
  9. ^ 9.0 9.1 Burgers Medicinal Chemistry and Drug Discovery. 6th Ed.
  10. ^ Lee, W. W.; Benitez, A. Goodman, L.; Baker, B. R. Potential Anticancer Agents. XL. Synthesis of the β-Anomer of 9-(D-Arabinofuranosyl)adenine, J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 2648–2649.
  11. ^ Pizer, L. I.; Cohen, S. S. Abstr. 136th Meeting, Am. Chem. Soc., 1959, p. 9-C.
  12. ^ Duschinsky, R.; Pleven, E.; Malvica, J. Heidelberger, C. Abstr. 132nd Meeting, Am. Chem. Soc., 1957, p. 19-C.
  13. ^ Glaudemans, C. P. J.; Fletcher, Jr., H. G. Syntheses with Partially Benzylated Sugars. II. A Simple Pathway to a "Cisnucleoside," 9-β-D-Arabinofuranosyladenine (Spongoadenosine), J. Org. Chem., 1963, 28, 3004–3006; Reist, E. J.; Goodman, L. Synthesis of 9-β-D-Arabinofuranosylguanine, Biochemistry, 1964, 3, 15–18; Ikehara, M.; Ogiso, Y. Studies of Nucleosides and Nucleotides. LIV. Purine Cyclonucleosides - 19. Further Investigation on the Cleavage of the 8,2'-O-Anhydro Linkage. A New Synthesis of 9-β-D-Arabinofuranosyl-adenine, Tetrahedron, 1972, 28, 3695–3704; Ranganathan, R. A Novel Purine Nucleoside Synthesis of 9-β-D-arabinofuranosyl-adenine, Tetrahedron Lett., 1975, 1185 - 1188; Sowa, T.; Tsunoda, K. Novel Synthesis of Anhydronucleosides via 2',3'-O-Sulfinate of Purine Nucleosides as Intermediates, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1975, 48, 3243–3245; Chattopadhyaya. J.; Reese, C. B. Reaction of 8,2'-O-Cycloadenosine with Hydrazine and Amines. Convenient Preparation of 9-β-D-Arabinofuranosyladenine, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1977, 414–415; Ishido, Y.; Sakairi, N.; Okazaki, K.; Nakazaki, N. Partial Protection of Carbohydrate Derivatives. Part 4. Regioselective 2'-O-Deacylation of Fully Acylated Purine and Pyrimidine Ribonucleosides with Hydroxyaminium Acetate, J. Chem. Soc., Perk. Trans. 1, 1980, 563–573.
  14. ^ No inventor data available, Fermentation of 9-(β-D-Arabinofuranosyl)adenine, Brit. (1969) GB 1159290 1969–0723.
  15. ^ De Rudder, J.; Privat de Garlhe, M. Inhibitory Effect of Some Nucleosides on the Growth of Various Human Viruses in Tissue Culture, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1965, 5, 578 - 584; Miller, F. A.; Dixon, G. J.; Ehrlich, J.; Sloan, B. J. McLean, Jr., I. W. Antiviral Activity of 9-β-D-Arabinofuranosyladenine. I. Cell Culture Studies, ibid., 1968, 8, 136–147.
  16. ^ Komura, H.; Yoshino, T.; Ishido, Y. An Easy Method of Preparing Cyclic Carbonates of Polyhydroxy Compounds by Transesterification with Ethylene Carbonate, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1973, 46, 550–553.
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  18. ^ Roshevskaia, L. A.; Barai, V. N.; Zinchenko, A. I.; Kvasiuk, E. I.; Mikhailopulo, L. A. Preparative Synthesis of the Antiviral Nucleoside 9-β-D-Arabinofuranosyladenine by Using Bacterial Cells, Antibiot. Med. Biotekhnol., 1986, 31, 174–178.
  19. ^ Caprioli, G; Colombo, P.; Farina, P.; Petricciani, L A process for the preparation of fludarabine phosphate from 2-fluroroadenine, EP1464708 A1, Oct. 6, 2004.
  20. ^ Drug Information Online - https://www.drugs.com/MMX/Vidarabine.html （頁面存檔備份，存於互聯網檔案館）
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