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維生素D缺乏症

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維生素D缺乏症
類型維生素缺乏症、disorders of vitamin D metabolism[*]
病因rs2282679[*]
分類和外部資源
醫學專科內分泌學
ICD-115B57
ICD-10E55
ICD-9-CM268
DiseasesDB13942
MeSHD014808
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維生素D缺乏症是缺乏維生素D所表現出來的一系列病症。這種疾病可能是由於人體攝入的維生素D不足，並且沒有接受足夠多的陽光照射（準確地說是陽光中的中波紫外線B光）導致的，也有可能是體內發生的紊亂導致維生素D的吸收受限，還有可能是因為肝臟、腎臟或者遺傳因素導致的紊亂使得維生素D轉換成為具有活性的代謝產物的過程受損[1]。

維生素D缺乏症可以引發骨礦化受損以及多種與骨骼相關的疾病，兒童可能會出現佝僂病，成人可能會出現骨軟化和骨質疏鬆症[1]。

分類

血液中維生素D（骨化二醇）含量與骨病之間的關係[2]

維生素D缺乏症引發的有關病症主要是通過測量血液中的化合物25-羥基維生素D（骨化二醇）的含量而得到相關結果的，而25-羥基維生素D則是活性物質1,25-雙羥基維他命D（骨化二醇）的前體物質[3]。2008年一篇評論文章將維生素D缺乏症的嚴重程度分為以下四類[4]：

  • 不足 50–100 nmol/L（20–40 ng/mL）
  • 輕微 25–50 nmol/L（10–20 ng/mL）
  • 中度 12.5–25.0 nmol/L（5–10 ng/mL）
  • 嚴重 < 12.5 nmol/L（< 5 ng/mL）

針對所測的化合物，兩種單位的轉換標準為1.0 nmol/L = 0.4 ng/mL[5]。還有一些其它作者認為血液中的25-羥基維生素D含量達到75–80 nmol/L（30–32 ng/mL）時，即可認為維生素D含量足夠[2][3][6]，但在夏威夷進行的一項研究顯示，該地的健康年輕人在接受相當足的陽光照射量的條件下，血液中的25-羥基維生素D含量並未達到前面所述的標準值[7]。

維生素D的狀態以及補充

在一項實驗中，一些身體健康的年邁女性按照要求補充了鈣素補充劑，結果顯示血管事件發生的風險提高[8]，這導致一些專家開始質疑目前大部分人所認同的通過服用維生素D補充劑來維持血液中維生素D的含量的做法，而更多的專家則認為補充維生素D可以治療痛風[9]。

2010年的一項實驗沒有證明高的維生素D會給人帶來預想的有益結果，實驗發現血液中25-羥基維生素D濃度在某些季節低於50 nmol/L或20 ng/ml（大多數學者所認為的不足的水平）的女性的肌肉骨骼系統相關疾病發病的風險並沒有升高，這些預想的風險包括骨折、跌倒、骨密度下降、握力下降等，同時與肌肉骨骼系統無關的疾病發病的風險也沒有升高，這些風險包括死亡、心肌梗塞、癌症、心臟衰竭以及血壓、體重、體軀成分、膽固醇等方面的不利改變[10]。近期不斷有一些研究還表明血清中過高的25-羥基維生素D的濃度（高於125 nmol/L）也會對人體健康帶來不利影響[11]。

病症

骨化二醇（1,25-雙羥基維他命D）的活性形式，注意右上與右下方的羥基。

缺乏維生素D可能會導致多種與骨骼有關的疾病[12]，這些疾病包括：

  • 佝僂病：佝僂病是處於兒童時期的患者缺乏維生素D所表現出的主要病症，主要症狀有長骨的生長障礙與畸形，早期症狀為顱骨軟化，即患者的顱骨異常變軟[13]。
  • 骨軟化病：骨軟化病只發病於成人群體，主要症狀為肌無力與骨脆。
  • 骨質疏鬆症：主要表現為骨礦物質密度變低，骨脆症狀加劇。
  • 肌肉疼痛與肌無力：主要是近端肢帶肌肉發生痛疼並感到無力[6]。
  • 肌肉抽搐

1918到1920年間，愛德華.莫蘭貝醫生發現了飲食會影響兒童佝僂病的發病[14]。1921年美國生化學家麥科勒姆在一些脂肪中發現了一種可以抗佝僂病的物質，這種物質後來成為了被發現的第四種維生素，因此被命名為維生素D[14]。1928年的諾貝爾化學獎頒發給阿道夫·溫道斯，以表彰其發現了維生素D的前體物質7-脫氫膽甾醇。

在奶製品中加強維生素D補充之前，佝僂病一直都是一種主要的公共健康問題。20世紀30年代起，美國的牛奶開始添加維生素D，標準為每夸脫牛奶添加10微克（400國際單位），自此美國佝僂病發病率大幅下降[15]。

缺乏維生素D也被認為是造成老年人患抑鬱症的風險因素之一 [16]。

風險因素

年齡

針對所有嬰兒、兒童和青少年的維生素D推薦攝入量已經由過去的每天200IU（國際單位）翻倍至每天400IU。2008年10月，美國兒科協會開始建議從嬰兒出生起每日都應補充400IU（10μg）的維生素D[5][17]，1IU的維生素等於0.025 μg的膽骨化醇或麥角鈣化醇。每日攝入400IU的維生素D可以防止佝僂病以及其它非骨骼相關的慢性疾病[18]。加拿大兒科協會建議懷孕或哺乳的女性每日應攝入2000IU的維生素D，以保證純母乳哺育的嬰兒可以每日攝入400IU的維生素D，同時協會還建議生活在緯度高於55度地區的嬰兒，在10月至次年4月之間應該攝入800IU的維生素D[19]。加拿大衛生部的每日建議攝入量也為400IU。一般的嬰幼兒配方奶粉都已經額外添加了維生素D。

營養不良

營養不良也是維生素D缺乏症的風險因素之一。在英國佝僂病與骨軟化病的發病都已非常罕見，但在一些移民聚居的社區中，這些疾病還有爆發的情況發生，這些骨軟化病的女患者中包括一些穿着西方服飾且看起來接受了足夠日光照射的女性[20]。深色皮膚以及日光照射不足並不至於導致佝僂病，但如果當飲食背離了西方飲食習慣的話，就有可能導致上述疾病發生，通常人們所說的西方飲食習慣是指攝入大量的肉類、魚類以及蛋類食品並少量攝入高度濃縮的穀物食品[21][22][23]，例如如果不吃肉製品就會導致佝僂病的發生[24][25]。在大多數國家缺乏維生素D依然是嬰兒患佝僂病的主要病因，這是由於母乳中維生素D含量較低，且各種社會風俗以及氣候條件使得嬰兒不能接受到足夠的中波紫外線B光照射。而在一些陽光充足的國家，例如尼日利亞、南非和孟加拉國，嬰兒與兒童患佝僂病的主要原因則是因為沒有從飲食中攝入足夠的鈣質，在這些地區穀物是主要的食物，並且人們攝入的乳製品很有限[23]。佝僂病也曾經是美國的主要公共健康問題之一，美國丹佛的紫外線強度比同緯度的海平面的紫外線強度要強20%[26]，但在20世紀20年代，這裏的每500名兒童中有三分之二患有輕度佝僂病[27]，後來隨着美國民眾飲食中動物蛋白的攝入量增長[25][28]以及添加了維生素D的牛奶的消費量翻倍[29][30]，佝僂病的發病率迅速下降[15]。

肥胖

肥胖患者體內的維生素D循環可能會因為生物利用度降低而變得緩慢，並且也容易引發維生素D缺乏。對於一些摘除了甲狀旁腺（通常是需要做腎透析的三發性甲狀旁腺機能亢進症患者，也有一些是原發性甲狀旁腺功能亢進症的患者）或是甲狀旁腺機能減退的患者，臨床上可能會對其補給一定劑量的維生素D來維持其血鈣的正常水平，補給的量最高為每天100000IU（即2.5mg）[31]。慢性肝病患者或腸吸收障礙患者也需要補給較大劑量的維生素D，最高為每天40000IU（即1mg）。

針對這種採用高劑量治療法來達到所謂的維生素D含量閾值的做法存在着爭議，有人認為這樣做沒有依據。這些研究可能是將身體虛弱無法出門且接受不到充足日光導致維生素D不足的人與健康人作對比，而不是與缺乏維生素D導致患病的人進行對比，因此使得研究結果產生偏差。同時長期伏案工作的人肥胖的概率和增加的體重與體內25-羥基維生素D含量成反比[32][33]，這一關係也可能會誤導人們，使他們認為低維生素D含量與糖尿病、缺血性心臟病等肥胖人群易發疾病也有關係[34]。肥胖可能是研究維生素D缺乏與身體健康之間關係的一個干擾因素[35]，但有一些人仍繼續認為肥胖與長期伏案工作的人因其血液中維生素D含量偏低，患各種疾病的概率會變高[36]。

陽光照射

理論上使用防曬係數（SPF）為8的防曬霜會阻礙95%的皮膚中維生素D的合成[15][37]，但在實際實驗過程中，防曬霜對皮膚中維生素D的影響卻幾乎可以忽略不計[38][39][40]。在澳大利亞與新西蘭，當地人群的維生素含量水平也並沒有受到當地的宣傳使用防曬霜的組織宣傳的影響[41]，相反的，穿着衣物比塗抹防曬霜更能導致皮膚中維生素D的產量下降。

維生素D缺乏的另一個風險因素是穿着遮蓋大面積皮膚的衣物。如果持續地或者有規律地穿着這類衣服（例如阿拉伯國家及一些伊斯蘭國家裏女性的傳統服飾波卡）則會更易導致較低的維生素D含量，並更易引發維生素D缺乏[42][43]。

深色膚色

曾有人提出，淺色皮膚所含的色素較少，擁有淺色皮膚的人群身體內的維生素D含量相對而言要高一些[2]，又由於黑色素可以阻擋陽光，因此居住在高緯度的深色膚色的人群可能會需要攝入額外的維生素D來防止發生維生素D缺乏。自然選擇假說表明，生活在靠近南極與北極的人群進化出了淺色皮膚用來優化皮膚對於陽光照射的接收能力[44] 。

佝僂病有的時候是由於基因異常導致的，例如常染色體顯性遺傳性低磷血症性佝僂病或家族性低磷酸血症佝僂病，這與近親結婚有一定關聯[45]，可能是奠基者效應的體現[46]。在克什米爾，這裏的患有因維生素D缺乏導致的佝僂病患者大多都已經增加了身體內25-羥基維生素D的濃度[47]。膚色也與低濃度的25-羥基維生素D有關，特別是對於生活在溫和氣候帶國家的非洲人，例如沒有表現出病症的東非兒童中有44%的人生活在墨爾本，他們體內的維生素D含量都低於10ng/mL（或25 nmol/l）[48][49]。但是對於一群生活在北緯10度的亞的斯亞貝巴的埃塞爾比亞健康青年的研究顯示，他們體內的維生素D含量為23.5nmol/L[50]。一篇有關於非洲維生素D情況的評論給出了赤道國家的人群體內維生素D含量的中位數水平：肯雅為65.5 nmol/L、剛果民主共和國為65nmol/L，並得出結論，認為將針對西方國家人群維生素D水平與健康程度的關係直接照搬應用至非洲國家的做法仍然值得商榷[51]。

北歐國家人群體內的維生素D含量要比中歐與南歐的人群體內維生素D水平高出30%左右，這種較高的維生素D含量可能是由於長期的遺傳所造成的[52][53]。一項針對25-羥基維生素D的全球跨學科元分析顯示，全球人口維生素D含量平均為54nmol/l，並且通常女性要比男性的維生素D水平高，高加索人的維生素D水平要比非高加索人高。分析並沒有顯示出維度與維生素D水平之間的關係[54]。非裔美國人體內循環通常擁有較低的25-羥基維生素D水平，但是他們卻擁有更高的甲狀旁腺激素水平和1,25-雙羥基維他命D水平，也就意味着他們有着更大的骨密度[55]，與其他人口相比，他們患脆性骨折的概率要更低一些[56][57][58]。維生素D的缺乏會導致骨骼礦化受損，並會帶來一系列骨骼軟化疾病[59]。

診斷

血清中的25-羥基維生素D濃度是用來判斷人體維生素D狀態的主要依據，它可以反映出人體皮膚製造的維生素D和飲食攝入的維生素D的狀態，並且25-羥基維生素D具有在人體循環過程中有15天的較長半衰期，但是它不能反映出儲存在人體其他組織中的維生素D水平。血清中的1,25-雙羥基維他命D濃度一般不被用作判斷人體維生素D狀態的依據，主要是因為其半衰期較短，並且會受到甲狀旁腺激素、鈣素以及磷酸鹽等物質的較大影響而影響準確性，同時人體內的1,25-雙羥基維他命D濃度一般不會快速降低，只有在維生素D缺乏症症狀非常明顯時該物質在血清中的濃度才會顯著降低[5]。

曾有一項研究表明維生素D3比維生素D2更能夠提升血液中25-羥基維生素D的濃度[60]，但該結論已經被推翻，在另一項研究中，受試者們為了保持血液中25-羥基維生素D的濃度被分別給予維生素D3與維生素D2，結果是達到同樣的目的所服用的兩種維生素D的量相等[61]。

實驗室中對25-羥基維生素D的濃度分析結果差異較大，特定的實驗測量過程以及所選擇的實驗室的不同都有可能會使測量值產生或高或低的誤差。2009年7月發佈的一本標準參考指南為實驗室提供了規範其測量操作的指導[5]。

針對「為了保持健康，人體內維生素D含量究竟為多少」這樣一個問題，各方觀點不一。一般而言體內維生素D含量低於10 ng/mL（25 nmol/L）則會導致較為嚴重的疾病，例如嬰兒及兒童的佝僂病或者是成人骨軟化症。對於健康的人來說，維生素D含量保持在15 ng/ml（37.5 nmol/L）就已足夠。還有一些人認為高於30 ng/ml（75 nmol/L）的維生素D含量有助於人體達到最佳的健康狀態，但這一觀點缺乏實驗證明[5][62][63]。

當人體的25-羥基維生素D濃度持續高於200 ng/mL（500 nmol/L）則可能導致維生素D中毒，但相關數據資料非常稀少。在動物實驗中，維生素D濃度為400 ng/mL（1,000 nmol/L）時動物並沒有表現出中毒症狀[5]。維生素D中毒通常是過量補充維生素D所造成的，高鈣血症是其典型的症狀。在這些病例中通常可以檢測到患者體內的維生素D含量超過150 ng/mL（375 nmol/L），但也存在一些患者，其體內維生素D含量並沒有出現異常。對於那些需要額外補充維生素D的人群，一般都需要進行定期的維生素D水平檢查[1]。

在超重人群中，脂肪質量與體內25-羥基維生素D水平成反相關[64][65]。這一聯繫可能會使人們對之前所報道的低維生素D水平與肥胖者易發疾病的關係產生誤解[66]，這裏所提到的維生素D水平為體內所循環的維生素D的濃度，而沒有將儲存在人體的維生素D計算在內[67]。過量的維生素D可以存儲在人體的脂肪組織中，並可以在陽光較少的冬季得到利用[68] 。

一項針對夏威夷滑板運動和沖涼運動青年的研究顯示，儘管他們接受了非常充足的陽光照射，但是他們中間有51%的人體內測得的維生素D含量都低於所預期的最低值30 ng/ml，他們中間維生素D含量最高的為60 ng/ml（150nmol/L）[69]。另一項採取了與前組研究同樣實驗組的類似的實驗結果顯示，在夏威夷接受長時間充足陽光照射的人群的維生素D水平範圍為11–71 ng/mL，這一結果與另一項在美國威斯康辛州的部分實驗結果類似，在這項實驗中，一部分進行母乳哺育的母親被給予了維生素D的補充片劑，結果顯示這組女性體內的維生素D水平從12 ng/mL到77 hg/mL不等。值得注意的是，威斯康辛州的這項實驗中的實驗數據比前兩項實驗研究得到的結果還要高[70]。

另一項針對非裔美國人的研究結果顯示，這些人群血液中25-羥基維生素D的含量隨着其非洲血統的增加而呈線性下降，具體規律為其非洲血統每增加10%，其體內的25-羥基維生素D降低2.5-2.75 nmol/L。對於擁有較多非洲血統的這部分人來說，通過陽光照射或者飲食來提高維生素D水平的做法的有效性要比非洲血統較少的人群低46%[71]。這可能是不同種族的維生素D代謝作用存在區別導致的[72]。

營養因素

癌症

來自美國國家癌症研究中心的一項研究對第三國全國健康和營養檢查調查結果進行了分析，並試圖從這16818名年齡在17歲以上的受測者中驗證癌症死亡率與其體內血液中循環的維生素D水平之間的關係，但實驗結果並沒有對這種關係（25-羥基維生素D與癌症死亡率之間的關係）提供支撐[73]。不像其他採用前瞻性群組研究方法的實驗，這項實驗是採用全程跟蹤的方法，也就是研究者對受測者的血液中維生素D水平是直接採取的抽血測驗，而並非其它實驗僅僅是採用不準確的預測模型來進行推斷[74][75]。

有關於維生素D可能可以預防癌症的分子基礎是維生素D可以充當核轉錄因子的角色，從而控制細胞生長、分化、有絲分裂和許多可能會導致癌症發病的細胞機制[76]，這些作用是通過癌症細胞中的維生素D受體得到調節的[77]。編譯維生素D受體基因片段的多態體可能與乳腺癌發病率的增加有關，但一項針對75名土耳其乳腺癌患者的研究顯示，維生素D受體等位基因Taq I、Bsm I的出現幾率和基因型頻率均與正常人群相似[78]。維生素D受體調節的基因表達受損被認為會改變乳腺的發育或功能，並且容易導致細胞的惡性轉化。維生素D受體基因FOK1 變異的純合子女性患者要比其他女性更容易得乳腺癌[79]。在另一項研究中，前列腺癌晚期患者在治療過程中也被施用了骨化三醇[80]。

研究還表明在夏季進行手術或進行治療的癌症患者要比那些在冬季進行手術或治療的患者有更大的生存幾率，主要是由於在夏季人體可以接受到更多的陽光照射，因而可以產生更多的維生素D[81]（但除維生素D這一原因之外，還有可能是由於冬季流感的傳染發病率高）。

人群的維生素D含量與它們所接受的太陽輻照度的相關性可能會受到其他因素例如年齡、性別、皮膚色素、緯度、是否使用防曬霜和衣着等的干擾[75][82][83][84]。此外，癌症的發病率和死亡率與遺傳因素也會有關，這在北半球更常見[85][86] 。

2005年的一項元分析通過分析63個獨立的觀察性研究發現維生素D血清濃度與癌症存在一定關係，作者提出每天額外補充1000IU（25微克）的維生素D可以降低結腸癌發病率50%，乳腺癌和卵巢癌的發病率也會降低30%[87][88][89][90]。血清中維生素D含量過低已經證明與乳腺癌的病情發展和骨轉移有關[78]。

2006年的一項研究，通過對超過十二萬受測者進行的兩個長期健康調查結果顯示，按照美國飲食最佳定額量所推薦的每日400IU的量攝入維生素D，可以降低胰腺癌發病率43%[91][92]。但是對於男性吸煙者而言，他們患胰臟癌的風險是最高的，要比正常高出3倍，而他們血清中的25-羥基維生素D水平則是最低的[93]。

另一項涉及到1200名女性的隨機干預研究在2007年6月發佈了研究結果，研究表明在四年的臨床試驗中，補充維生素D（每天1100IU）使癌症發病率降低了60%，癌症確診率在第一年後降低了77%（不包括在對維生素D補充進行干預之前就已經導致癌症的情況）[94][95] 。但這項研究遭到了很多質疑與批評[96]，例如這項實驗缺乏詳細的數據、採用的統計方法需得到說明、與非隨機抽樣的研究結果進行對比等。隨後此項研究的作者對此作出了回應，提供了所要求的數據，並解釋了所採用的統計方法，並評論說即使維生素D僅僅是拖延了癌症的發病，但這也是維生素D對人體有益的一點[96]。

一項來自加利福尼亞大學聖地牙哥分校的塞德里克·加蘭與弗蘭克·加蘭的研究分析了華盛頓縣25000名志願者的血液後發現，那些骨化二醇含量最高的人相較於骨化二醇值為一般水平的人而言，患結腸癌的概率只有一般水平的五分之一[97]。

治療

  • 1.一般治療
  • 哺乳期嬰兒要強調補充魚肝油，及時添加維生素D較多的食品（肝、蛋黃等），多到戶外活動，增加日光照射的機會。激期階段勿使患兒久坐，久站，防止骨骼畸形。
  • 2.補充維生素D
  • 3.補充鈣劑

維生素D治療期間應同時服用鈣劑。

  • 4.矯形療法

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