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白介素-1族

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白介素-1
Interleukin-1 / 18
IL-1a（PDB 2ILA）晶體結構.
鑑定
標誌IL1
PfamPF00340（舊版）
InterPro（英語：InterPro）IPR000975
PROSITE（英語：PROSITE）PDOC00226
SCOP（英語：Structural Classification of Proteins）1i1b / SUPFAM

白介素-1族（interleukin-1 family）又稱白細胞介素-1族、介白素-1族, IL-1族[1]，包括11種細胞因子，在機體控制免疫和炎症反應中具有重要作用。

發現

這些細胞因子的發現始於1943年至1948年間，Menkin和Beeson對兔子腹腔細胞釋放的致熱原蛋白質的性質進行的研究.後來又有幾名研究者研究了發熱與感染和炎症之間的關係。由於對巨噬細胞和淋巴細胞產生的可溶性因子發現的性質越來越多，就根據生物性質發明了「白介素」（英語：Interleukin）一詞。巨噬細胞的產物稱為白介素-1（英語：Interleukin 1, IL-1），淋巴細胞產物稱為白介素2。此時，還不知道它們的氨基酸序列。

1985年，從巨噬細胞cDNA文庫提取出來了兩種不同但類似的互補DNA編碼蛋白，又將IL-1分成了IL-1α和IL-1β兩種。

白細胞介素1族

白細胞介素1族包括11種細胞因子，它們組成了促炎細胞因子的複雜網絡。這些細胞因子通過調控白細胞和內皮細胞的整合素的表達，啟動和控制炎症反應。[2]

由於IL-1α和IL-1β最先發現而且促炎能力最強，對它們的研究也最多。IL-1Ra是它們的自然拮抗劑。它們都會與IL-1受體結合，通過接頭蛋白MyD88激發信號。拮抗劑會與前兩者爭奪受體，控制促炎活動。[2]

合成

除了拮抗劑IL-1Ra，白細胞介素1族其它成員都是先合成前體蛋白。之後前體蛋白進行水解，形成更短的「成熟蛋白」。此種蛋白前體的水解沒有信號肽，也不經過高基氏體處理。

IL-1α與IL-33的前體都可以與相應受體結合激活信號傳導，但IL-1β和IL-18的前體不能，必須經切割後才能結合相應的受體。[2]

命名

白細胞介素1族有11個基因結構相似的成員。首先被鑑別出4個成員：IL-1α（英語：IL-1α）、IL-1β（英語：IL1B）、IL-1Ra（英語：Interleukin 1 receptor antagonist）和IL-18（英語：Interleukin 18）。發現另外5個成員後，改用了新的命名系統，舊的成員分別改用了名稱IL-1F1, IL-1F2, IL-1F3和IL-1F4。[3]

但新趨勢是：回歸舊名字。2010年，世界各地的實驗室都認為，IL-1α、IL-1β、IL-1Ra和IL-18 更加知名。因此建議將IL-1F6、IL-1F8和IL-1F9 改名為IL-36α（英語：IL-36α）、IL-36β（英語：IL-36β）和IL-36γ（英語：IL-36γ）, 。它們雖由不同的基因編碼，但使用相同的受體（複合體IL-1Rrp2（英語：IL-1Rrp2）和輔助受體IL-1RAcP），傳遞的信號也基本相同。它們的拮抗劑IL-1F5被建議命名為IL-36Ra，仿照IL-1α、IL-1β拮抗劑IL-1Ra的命名方法。另外建議將IL-1F7命名為IL-37（英語：IL-37），這樣就可以將其剪接變體像IL-37a、IL-37b命名了；將IL-1F10（英語：IL-1F10）命名為IL-38。[4]

名稱 Family name 受體 輔助受體 性質 染色體位置
IL-1α（英語：IL-1α） IL-1F1 IL-1RI（英語：Interleukin-1 receptor） IL-1RacP 促炎 2q14
IL-1β（英語：IL1B） IL-1F2 IL-1RI IL-1RacP 促炎 2q14
IL-1Ra（英語：Interleukin 1 receptor antagonist） IL-1F3 IL-1RI 不可用 IL-1α、IL-1β的拮抗劑 2q14.2
IL-18（英語：Interleukin 18） IL-1F4 IL-18Rα（英語：Interleukin-18 receptor） IL-18Rβ（英語：Interleukin-18 receptor） 促炎 11q22.2-q22.3
IL-36Ra（英語：IL-36Ra） IL-1F5 IL-1Rrp2（英語：IL-1Rrp2） 不可用 IL-36α、IL-36β、IL-36γ的拮抗劑 2q14
IL-36α（英語：IL-36α） IL-1F6 IL-1Rrp2 IL-1RAcP（英語：IL-1RAcP） 促炎 2q12 - q14.1
IL-37（英語：IL-37） IL-1F7 未知 未知 抗炎 2q12 – q14.1
IL-36β（英語：IL-36β） IL-1F8 IL-1Rrp2 IL-1RAcP 促炎 2q14
IL-36γ（英語：IL-36γ） IL1-F9 IL-1Rrp2 IL-1RAcP 促炎 2q12 – q21
IL-38（英語：IL-38） IL-1F10 未知 未知 未知 2q13
IL-33（英語：Interleukin 33） IL-1F11 ST2（英語：ST2 cardiac biomarker） IL-1RAcP Th2反應、促炎 9p24.1

[2][5]

信號傳導

IL-1α和IL-1β會與同一受體IL-1RI結合。拮抗劑IL-1Ra也會與這一受體結合，但不會激活進一步的信號傳導，因此會通過與其競爭參與調控。[2][6]

IL-1α或IL-1β首先與IL-1RI的首條胞外鏈結合，這會集中輔助受體IL-1受體輔助蛋白（IL-1RAcP），信號傳導與IL-18和IL-33對IL-1RI的激活需要它。[6]

在IL-1α或IL-1β、IL-1RI、IL-1RAcP裝配好受體之後，胞質內Toll和IL-1R樣(TIR)結構域開始裝配這兩個胞外銜接蛋白。這兩個蛋白叫髓樣分化主反應基因88（MYD88）和白細胞介素1受體蛋白激酶（IRAK） 4。IRAK4磷酸化作用之後，IRAK1、IRAK2和腫瘤壞死因子受體相關因子（TRAF）會跟着磷酸化。TRAF6是一種泛激素E3連接酶，會與泛激素E2連接酶複合體共同作用，將連有K63的聚泛素鏈連到一些IL-1信號中間體上，如TGF-β激活的蛋白激酶（TAK-1）上。這會促進TAK-1與TRAF6、MEKK3之間的聯繫。[6] 這些信號途徑可以激活多個轉錄因子，例如NF-κB, AP-1、JNK和p38 MAPK。[6] [7]

生物活性

巨噬細胞、單核細胞、成纖維細胞和樹狀細胞會大量產生IL-1，B細胞、自然殺傷細胞和上皮組織也會產生它。它在機體對抗感染中扮演重要作用。它們可以提高內皮細胞粘合係數的表達，以方便免疫活性細胞轉移到感染區域。體溫調節中心下丘腦的活性也會提升，引起發熱（發燒），因此白細胞介素1是一種內原性致熱物。IL-1還會導致痛覺過敏、血管舒張和低血壓. [8]

IL-1α

IL-1α是一種「雙重功能細胞因子」：除了在細胞表面可以與受體結合發生作用，還可以在細胞核中控制轉錄。此點上，與IL-33類似。[9]

在由間葉細胞分裂的細胞和上皮細胞中，IL-1α的前體蛋白不斷合成，儲存細胞質中。而在單核細胞和巨噬細胞里是從頭合成的。前體由鈣蛋白酶加工，釋放16-kDa的N端前片段切割產物ppIL-1α，此產物包含核定位序列，轉移到細胞核後會擔任轉錄因子。

IL-1α的前體包含N端和C端受體相互作用的結構域，其會起到損傷相關的模式分子（DAMPs）的作用。DAMPs也叫警報素，是免疫系統的警報信號，會被先天免疫的模式識別受體識別。簡單地說，如果免疫作用導致了細胞應激的非正常死亡（如壞死和焦亡），胞內分子釋放到了細胞外，分子因環境的酸鹼度改變會發生摺疊改變、氧化等變化，DAMPs也就形成了。先天免疫識別會識別出這些本不該在細胞外的分子的模式。感染、受傷、局部缺血、缺氧、酸中毒和補體溶解都可以引起細胞的應激反應。另外，IL-33的前體也屬於DAMPs。[9]

有趣的是，非感染引起的免疫反應只能靠IL-1R接受IL-1α信號傳導，不能靠Toll樣受體。由於IL-1α也能引起單核細胞對IL-1β的轉錄和釋放，所以可能是IL-1α前體通過分子中性細胞潤濕誘發發起的免疫反應。IL-1β可能是非感染炎症中召集巨噬細胞的的信號增強器。[9][10][11]

IL-1α前體和成熟IL-1β不含與內質網和高爾基體分泌有關的信號肽，因此會通過非常規蛋白分泌途徑分泌，此種分泌途徑的機制尚不清楚。[8]

IL-1β

先天免疫細胞獲得警報素後生成的轉錄因子NF-κB會對細胞進行刺激，合成IL-1β的前體。比如巨噬細胞和樹突細胞在接觸脂多糖後，脂多糖會與Toll樣受體4結合，引發進一步的合成。（脂多糖屬於病原體相關分子模式，是一種警報素。）[8][11]

在天生免疫細胞由Toll樣受體或者RIG樣受體激活後，IL-1β前體的合成開始。但是為了獲得與IL-1受體結合的能力，IL-1β前體先要由胱天蛋白酶-1剪切。胱天蛋白酶-1先要由胞質模式識別受體信號傳導的炎性體激活。因此，IL-1β的分泌需要這兩步，以及不同受體的激活。有時IL-1β也會被其他蛋白酶處理，比如當發生高度中性粒細胞炎症時。[8][12]

IL-18也是先合成的前體，前體再由胱天蛋白酶-1切開。[8]

IL-33

IL-33的31-kDa前體合成後，可以結合到ST2受體和IL-1RAcP輔助受體，之後會將轉錄因子激活為NF-κB和ERK、p38和JNK MAPKs。IL-33前體可以激發這些信號，就像IL-1α前體可以通過IL-1受體激發信號一樣。但絲氨酸蛋白酶剪切後的成熟形式IL-3395-270、IL-3399-270和IL-33109-270激發炎症反應的能力更強。[13][14][15]

除了擁有核染色質有關的功能，健康的內皮細胞內也會不斷生成IL-33，因為如果細胞非正常死亡，它就可以以DAMPs的形式釋放到胞外，引發自然輔助細胞、nuocytes、輔助型T細胞淋巴球、肥大細胞、嗜鹼性粒細胞、嗜酸性粒細胞、恆定型自然殺傷細胞和自然殺傷T細胞產生細胞因子。它涉及過敏和寄生蟲引起的炎症反應。[13][14]

細胞因子引發的效應器細胞因子

IL-33與細胞因子引發的效應器細胞因子合成有關，這意味着分化的輔助性T淋巴細胞效應器細胞因子是細胞因子引發的，即使沒有T細胞受體對這些細胞的抗原刺激也能產生。IL-33可以與一些STAT5激活劑，比如IL-2、IL-7或TSLP，上調Th2淋巴中自身受體的表達，因為原生輔助T細胞、Th1和Th17都沒有ST2受體。此上調會產生正反饋調節，導致淋巴中需要IL-33的信號通路更強的激活。此上調是直接由GATA3轉錄因子控制的。IL-33與IL-2、IL-7或TSLP結合也可以激發細胞的增殖。從IL-33和STAT5激活的Th2細胞，分泌的效應器細胞因子是IL-13，它需要NF-κB。IL-13的鹼基順序和結構與IL-4十分相似，也使用相同的二型受體激活STAT6。[15]

相似的功能包括，IL-1對Th17細胞、IL-18對輔助Th1淋巴細胞。IL-1與一些STAT3激活劑（如IL-6、IL-21或IL-23）的結合在Th17細胞中也有類似的正反饋作用，就像IL-33和STAT5激活劑在Th2細胞上的作用一樣。它們會高度上調Th17激活的淋巴表面IL-1受體和RORγt的表達。此信號傳導的效應器細胞因子是IL-17A、IL-4和IL-6。和IL-12在一起的IL-18是STAT4激活劑，也通過上調IL-18R1受體和T-bet的表達對Th1細胞起類似作用。[15][16]

相關疾病和臨床使用

IL-1在神經炎症中扮演重要角色[17]。在炎症中，腦中腫瘤壞死因子和IL-1的含量增多[18]，它們的存在可能會破壞血腦屏障[18]。IL-1基因的多型性與多種癌症[19]、強直性脊柱炎[20]和瀰漫性毒性甲狀腺腫[21]的基因敏感性相關。

脂肪組織可以通過與免疫細胞進行互動，分泌細胞因子，抑制海馬體的神經功能，以改變吃飯模式，以分解更多脂肪。IL-1β的水平還可能與脂肪、認知缺陷相關：db/db小鼠（因瘦素受體基因缺損而肥胖）的小鼠強制通過跑步訓練或手術切除減少脂肪都可以恢復認知缺陷和海馬體中神經可塑性的缺陷；向db/db小鼠注入白細胞間介素1拮抗劑也可以上述缺陷；向正常老鼠注入過多脂肪，也產生了和超重老鼠相似的炎症反應。因此，IL-1β導致的神經炎症可以解釋，肥胖症和糖尿病導致的認知缺陷。[22]

食物中的IL-1β的水平也可能與脂肪、認知缺陷相關：在餵食大鼠中高脂肪食物後，海馬體區白細胞間介素1β水平升高，大鼠記憶力下降。在停止餵食這類食物後，即使依然保持肥胖，這個症狀會消失。注射白細胞間介素1拮抗劑後此症狀也會消失。[23]

由於造血因子的特性，曾給骨髓移植病人使用。但之後發現，使用後的病人會出現系統性炎症的症狀。於是猜測封鎖受體會減輕症狀，但在臨床試驗中使用IL-1拮抗劑（IL-1Ra）與安慰劑相比，沒有出現顯著性差異。[2]

現在，對於有自體免疫性疾病或淋巴瘤的病人，降低IL-1（尤其是IL-1β）的活性是標準的治療方法。對於有類風濕性關節炎的病人，IL-1拮抗劑可以減輕症狀、降低關節損傷。IL-1拮抗劑與其他療法結合，可讓高風險會發展為多發性骨髓瘤的延緩冒煙型和惰性骨髓瘤患者的病情多年不加重。由於IL-1拮抗劑是天然的，所以沒有毒性，也不會引起腸胃紊亂。[2]

參考資料

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