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有機氟化學

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一些有機氟化合物的分子空間填充模型：
A：氟甲烷
B：異氟烷
C：二氯二氟甲烷
D：1,1,1,2-四氟乙烷
E：三氟甲磺酸
F：聚四氟乙烯
G：全氟辛烷磺酸
H：氟尿嘧啶
I：氟西汀

有機氟化學是研究有機氟化合物——含有碳－氟鍵（C-F）化合物的性質的有機化學分支。氟原子的引入常常導致有機化合物產生獨特的物理、化學性質和生理活性，因而在許多尖端技術和重大工業項目及醫藥、農藥和催化工業中都對含氟化合物進行廣泛而深入的研究和應用。另一方面，有些有機氟化合物也是環境污染物，造成臭氧層破壞、全球變暖、生物累積和生物毒性。

有機氟化合物可通過一些氟化試劑反應得到。[1][2]

性質

有機氟化合物特別是全氟化合物具有一些不一般甚至是非常特殊的物理化學性質，它們被用於從藥物化學到材料科學等多個科學領域中。物理性質方面，有機氟化物的性質主要是由兩個因素所控制的：一是氟的高電負性和較小的原子半徑，氟原子的2s和2p軌道與碳的相應軌道尤其匹配；二是由此產生的氟原子的特別低的可極化性。

碳-氟鍵是有機化學中已知的最強的化學鍵，它不僅較短，而且是高度極化的，其偶極矩在1.51D左右。不過全氟碳烷分子中由於所有局部偶極矩相互抵消，卻是屬於十分非極性的溶劑，很多情況下比相應的碳烷的介電常數還低；對比之下，部分氟化的碳烷分子的偶極矩則較高。

氟原子僅比氫原子稍大（范德華半徑比氫原子大23%），而且具有很低的可極化性，因此全氟碳烷的分子結構和分子動力學也受到影響。直鏈碳烷是線性鋸齒形構型，全氟碳烷則為了避免1-和3-位上氟原子間的電子和立體排斥，而採取螺旋形結構。

全氟烷烴的沸點要比相同分子量的烷烴低很多，而且由於全氟烷烴的低可極化性，造成它與其他烴類溶劑的混溶性很差，從而產生所謂液相的第三相，即相對於水相和有機相的氟相。

應用

有機氟化物在醫藥工業中有非常重要的應用。目前上市的新藥中，每年大約有15-20%都是有機氟化合物。在含氟的藥物分子中，通常氟的含量都比較低，每個引入的氟原子或含氟基團都有其特定的目的。總體上看，氟原子對藥物分子的影響主要有：

  1. 氟的引入不使分子發生明顯的立體構型變化，但使分子的電子性質產生很大的改變。這是由於氟原子雖然與氫原子大小相似，但卻具有很大的電負性。
  2. 在芳環氟代、π體系的鄰位氟代和全氟烷基鏈等情況下，氟的引入對於分子的親脂性是有利的。
  3. 高電負性的氟原子可作為氫鍵受體或氫鍵供體的活化者，或者藉由立體電子效應，穩定分子的一些構象。芳環上的氟代增強了芳環其他氫原子的酸性，使其更容易成為氫橋的供體；同時，富電子的芳環π體系也可以作為氫橋的受體。
  4. 通過向底物引入氟原子，可以選擇性地阻斷一些不希望發生的代謝途徑，讓藥物前體只轉化為希望的生物活性物質，增加藥物的生物利用度，穩定代謝和調整反應中心。
  5. 含氟基團可用於生物等排體模擬一些不穩定或代謝後會產生有毒產物的官能團。
  6. 含氟藥物可以是基於機理的自殺性抑制劑，基於氫原子與氟原子在體積上的相似性和在反應性上的根本差別而發揮作用。5-氟尿嘧啶是此類抑制劑中最著名的一個例子。

用放射性氟原子進行標記的代謝物，如氟代脫氧葡萄糖，由於與它的同屬物有相同的轉化途徑，常在醫療成像中用於獲得代謝過程的具體信息。此外含氟化合物在醫藥化學中還有一類完全不同的應用類型，這些應用包括人造血、吸入式麻醉劑和呼吸液。在這些應用中不希望化合物參與任何生物化學轉化，而有機氟化合物尤其是全氟化合物的高度惰性，正好滿足了這個需要。

天然產物

與氟元素在藥物中的廣泛應用形成鮮明對比的是天然有機產物中氟元素的缺乏。與上千種含氯、溴和碘的天然有機分子不同的是，迄今為止，人們發現的含氟天然產物仍然屈指可數。如果將天然存在的一類尾端還有氟原子的脂肪酸看作是一種化合物的話，則生物來源的含氟有機物僅有6個——氟乙酸、(2R,3R)-2-氟代檸檬酸、氟丙酮、核殺菌素、4-氟-L-蘇氨酸和氟代脂肪酸；而且這個數字也在減少中——以前認為是天然存在的含氟有機物，在現在由於實驗證據不足而準確性遭到質疑。此外還有一些氟化合物是可以通過地質過程產生的，比如三氟一氯甲烷和二氟二氯甲烷。

生物來源的含氟有機物之少一般認為是由三個因素造成的：

  1. 地表水中較低的氟離子濃度（對比[F−]=1.3ppm、[Cl−]=19000ppm），儘管氟是地殼中含量最多的鹵素；
  2. 水中的氟離子是高度溶劑化的，不易參與化學反應；
  3. 氟正離子的不穩定性，致使氟不能像其他鹵素一樣以X+的形式被引入到分子中去（見加鹵酶機制）。

在上述生物來源的含氟有機物中，最著名的是氟乙酸。它的毒性和在植物中的存在是很早就已知的，也曾被大量合成作為殺鼠劑使用。氟乙酸是作為乙酸的競爭性抑制劑，通過阻斷檸檬酸循環中草酰乙酸向檸檬酸的轉化（產生的氟代檸檬酸不能再進行消除產生順烏頭酸）而產生作用。其生物合成的機制是在2008年才探明的，S-腺苷基蛋氨酸(SAM)作為合成前體，在氟化酶催化下與氟離子發生親核取代，生成含氟中間物，再經磷酸化酶、異構酶、醛縮酶和脫氫酶催化的多步反應轉化為氟乙酸。

參考資料

  1. ^ J. Org. Chem. 2017, 82, 8, 4129–4135. doi:10.1021/acs.joc.7b00036.
  2. ^ J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 9, 4026–4029. doi:10.1021/ja211679v.
  • P. Kirsch［德］（原著）．朱士正 吳永明 譯．榮國斌 校．《當代有機氟化學——合成 反應 應用 實驗》（Modern Fluoroorganic Chemistry - Synthesis, Reactivity, Applications）．華東理工大學出版社／Wiley-VCH．2006年．ISBN 7-5628-1847-9．
  • William K. Hagmann. The Many Roles for Fluorine in Medicinal Chemistry. J. Med. Chem. 2008, 51 (15): 4359–4369. doi:10.1021/jm800219f. 
  • Tamejiro Hiyama. Organofluorine compounds: chemistry and applications. Springer. 2000.  ISBN 9783540666899.
  • Iwao Ojima. Fluorine in Medicinal Chemistry and Chemical Biology. John Wiley and Sons. 2009.  ISBN 9781405167208.
  • Leonard H. Weinstein, Alan Davison. Fluorides in the environment: effects on plants and animals. CABI. 2004.  ISBN 9780851996837.
  • Gordon W. Gribble (2002). Naturally Occurring Organofluorines. from the series The Handbook of Environmental Chemistry. Springer Berlin / Heidelberg. doi:10.1007/10721878. ISBN 978-3-540-42064-4.
  • Hai Deng, Stuart M. Cross, Ryan P. McGlinchey, John T.G. Hamilton and David O'Hagan. In Vitro Reconstituted Biotransformation of 4-Fluorothreonine from Fluoride Ion: Application of the Fluorinase. Chem. Biol. 2008, 15 (12): 1268–1276. doi:10.1016/j.chembiol.2008.10.012. 

參見

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