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化疗脑

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化疗脑，在学界又称化疗后认知异常（Post-chemotherapy cognitive impairment，简称PCCI）或化疗相关认知异常（Chemotherapy-Related Cognitive Impairments，简称CRCIs）等，所指的是因为化疗引发的认知功能异常。大约20%-30%接受化疗的人，会经历某种程度的化疗脑。这现象最初受到关注，是因为有许多乳癌存活者抱怨说他们出现了记忆、说话流畅和其他认知功能方面的变化，而这些变化使得他们在化疗后的能力受到负面的影响。[1]

尽管化疗脑的存在性与肇因受到争辩，近期的研究已确认说化疗脑在一些病患身上是真实存在且可量度的化疗副作用。[2]尽管任何的癌症病患在进行化疗时，都有可能暂时出现认知功能异常，出现化疗脑的患者，在化疗结束后的很长一段时间，依旧会出现这方面的症状。化疗脑常见于接受乳癌、卵巢癌、前列腺癌及其他生殖系统癌症治疗的病患当中[3]，也出现于其他一些需要以化学治疗积极处置的癌症病患之上。[4][5]

在临床上，由于曾接受过大剂量化疗药物治疗，或曾以化疗作为其他疗法补助治疗的癌症长期存活者的增加，化疗脑是个重要的现象。[6]在一些病患身上，对化疗脑的担心会影响治疗的决定。化疗脑导致的认知变化程度，及其对日常活动的影响，依旧是不确定的。[7]

症状

受到化疗药物影响最大的系统包括了视觉记忆、语意记忆、注意力和运动协调等。[8]这些变化会对化疗患者在对疗程的理解与抉择以及学校与工作的表现等产生负面的影响，并且会降低生活品质。[8]存活者常常回报说他们在多工作业、理解刚刚阅读的文章、跟上一段对话以及找字等方面出现困难。[9]

比起接受手术治疗的乳癌患者，接受化疗的患者可能会察觉说他们在执行任务方面较为困难。一项在治疗一年后的研究显示，接受化疗的乳癌存活者，大脑出现萎缩，而只接受手术治疗的那些，大脑则没有出现萎缩。[10]

化疗脑对于癌症存活者而言是个惊讶的现象。很多癌症存活者认为，在癌症消失后，他们就能重回日常生活，但他们发现，疗程结束后的化疗后认知异常，阻碍了他们的努力，对于出现异常的大脑而言，工作、与亲友连结情感，或者做日常琐事等等，都变得非常吃力。尽管化疗后认知异常似乎是暂时的，有时这会变成长期的，在一些状况下，这种异常可持续十年以上的时间。[11]

可能的机制

对于化疗脑的成因与界限等的细节，学界尚不太清楚。[6]目前有两个有较多发展的理论，分别是[3]“化疗药物对大脑产生直接影响”论，及“贺尔蒙在神经系统健康中扮演的角色”论。

化疗脑是个复杂的现象，而化疗药物之外的一些其他因素，可能也影响了认知功能。更年期、麻醉手术过程的生物性影响、化疗药物之外的处方药物、遗传体质、荷尔蒙疗法、心理状态（包括焦虑、忧郁和疲劳等）、合并症和肿瘤伴随症候群等都有可能有影响，且有可能会是化疗脑经验研究的干扰因素（confounding factor）。[7]沙利度胺、易莎平（ixabepilone）等伊波希隆（epothilone）类药物、长春新碱（安可平）和硫酸长春碱等长春花生物碱类药物、紫杉醇和欧洲紫杉醇等紫杉烷类药物、万科等蛋白酶体抑制剂药物，以及顺铂、奥沙利铂和卡铂之类的铂类药物等化疗药物，经常导致化疗导致的周边神经病变（chemotherapy-induced peripheral neuropathy）、进行且持续的刺痛或麻木、强烈的疼痛，以及对冷的过度敏感，这些状况通常从手和脚开始，有时会延伸到手臂与腿部之上。[12][13][14]

在多数状况下是没有减少紫杉烷类药物、沙利度胺和铂类药物（奥沙利铂是其中的例外，虽然奥沙利铂会引发化疗脑，其作用可借由注入钙来缓冲）这些化疗药物的影响的，且这些药物可能会借由影响神经自我修复的能力、细胞排出物质的能力、对血脑屏障渗透力的改变、对DNA的损害（其中包括了缩短端粒和对细胞造成氧化压力等）等导致化疗脑。[15]

贺尔蒙，尤其雌激素，对认知功能的重要性，已由接受化疗前的乳癌患者出现的认知功能异常、化疗脑的认知异常与停经症状间的相似性、化疗脑在停经前妇女身上较高的发生率，及化疗脑症状常可借由服用雌激素逆转的事实等等所展现。[3]

其他的理论认为循环系统的损伤、发炎、自体免疫、贫血及及带有ε4变体的上脂蛋白E基因（apolipoprotein E，简称ApoE）等，都与化疗脑有关。[8]

在132种受到美国食品药品监督管理局（FDA）批准的化疗药物中，有56种被认为会造成氧化压力。[16]由于其生成活性氧类的能力，阿霉素（多柔比星）被认为是化疗脑可能的肇因之一。[17]已有人以小鼠为模式生物，对此展开调查。[17][18]

神经前驱细胞特别容易受到化疗药物的细胞毒性影响。已有研究指出，1μM的5-氟尿嘧啶这种化疗药物，会减少神经前驱细胞55-70%的存活率，而1μM的5-氟尿嘧啶，对癌细胞没有影响。[19]卡莫司汀（Carmustine，或作BCNU）、顺铂和阿糖胞苷等其他的一些化疗药物，在活体和试管实验中，也皆显示出对前驱细胞的毒性。[20]这是一个问题，因为神经前驱细胞是脑中主要从事分裂的细胞，这些细胞最终会发育成神经元和神经胶质细胞。

有鉴于海马体在记忆中扮演的关键角色，这组织在许多与化疗脑相关的研究中成为焦点。海马体是大脑中，少数会生成新的神经元的组织，而这些新生成的神经元，对于学习与记忆非常重要，且这些神经元需要脑源性神经营养因子才能生成。5-氟尿嘧啶这种常用的化疗药物，已经被发现会相当程度地减少大鼠海马体当中的脑源性神经营养因子。[21]氨甲蝶呤这种广泛用于乳癌治疗的药物，也已被发现在大鼠中，会减少海马体细胞增殖，而这减少是长期且与剂量相关的。[22]这些证据显示，化疗药物在海马体当中的细胞毒性，可能多少与一些病人的记忆衰退有关。

视觉空间能力、手眼协调和视觉记忆等的缺陷，也可见于受过化疗的病人出现的症状当中。[23]有证据显示，这可能是视觉系统的损伤，而非认知缺陷造成的。在一项研究中，5-氟尿嘧啶在25-38%使用这项药物的病人中引起眼毒性。[24]氨甲蝶呤也在使用此药物的初始疗程后的二到七天，在大约25%的病人身上引起眼毒性。[25]这项证据显示说，一些癌症存活者所经历的视觉相关的认知缺陷，有可能是因视觉系统的损伤，而非认知问题导致；不过最有可能的状况是这些症状是因两种系统都受到药物损害所致。

治疗

猜想性的疗法有抗氧化剂、认知行为疗法、红血球生成素，以及像是哌甲酯等的兴奋剂等；然而因为化疗脑的机制依旧不是非常清楚之故，这些潜在的疗法都是一样理论性的。[8]

用于发作性嗜睡病的莫达非尼，已试验性地标示外使用于出现化疗脑症状的人身上。莫达非尼是种可增加清醒度的药物，这种药物可以增加警觉和专注，且研究显示，这种药物至少在接受乳癌治疗的女性身上有效。[26][27]

尽管补充雌激素可能可以逆转接受乳癌治疗的女性的化疗脑的症状[3]，这种激素本身有健康风险，其中包括了导致雌激素反应乳癌细胞（estrogen-responsive breast cancer cells）扩散的可能性。

研究

对化疗脑的研究是有限的，且对化疗脑的研究常有彼此冲突的结果，这有部分是因为不同方法对这种现象的评断和定义的不同所导致的，而这使得比较和综合研究成果变得困难[7]；多数的研究仅有小量的样本，这使得将研究成果一般化变得困难；此外，对化疗脑的研究，聚焦于较年轻的癌症病患，这使得化疗脑对老年人的影响难以定论。[7]

近来的一些研究，使用了神经成像的技巧进行。在2005年，稲垣正俊使用核磁共振成像（MRI）测量未接受化疗和接受过化疗的乳癌患者的大脑体积，在其中，受试者分两次接受测试，第一次在手术后一年，第二次在手术后三年。对手术后一年的受测者的研究结果显示，受过化疗的患者，其大脑的灰质和白质都有缩小的迹象；然而，对手术后三年的受测者的研究结果显示，不论是否接受过化疗，两组癌症存活者大脑的灰质与白质体积都彼此相似。在接受过化疗的患者当中出现的大脑结构改变，可能可以解释认知异常的现象。[28]

另一个在2007年展开的研究，调查了成年同卵双胞胎女性大脑的差异。受调查的同卵双胞胎中，其中一人曾因乳癌接受化疗，另一人则没有癌症病未曾接受化疗。核磁共振成像在这对双胞胎进行工作记忆测试时进行。结果显示双胞胎中曾因乳癌受化疗的那位，比起她未曾受过化疗的姊妹，在脑中动用了更多的脑区；而曾因乳癌受化疗的那位，也回报说她比起未曾受过化疗的姊妹，在技艺活动方面，有更多的困难。这研究的作者群宣称说，尽管他们在神经心理功能评估的表现，位于正常范围之内，化疗病患会抱怨他们认知行为上的状况。核磁共振成像可以提供这现象的证据。比起其他人，受过化疗的病患会需要更多神经回路以完成神经心理功能评估提供的任务。[29]

正电子发射计算机断层扫描（PET）也用于化疗脑的研究当中。在一项2007年的研究当中，受过辅助性化疗的病人接受正子断层扫描。扫描结果显示，他们脑中的血流量，出现了显著的变化，其中最显著的变化，出现在大脑额叶皮质区和小脑当中；而血流量最显著的变化，出现于额叶额下回当中。作者指出，这区域的静止代谢与短期记忆任务的表现有关。[30]

尽管治疗后研究指出化疗对认知功能显著的负面副作用，其他的一些研究指出，一些和易感性相关的基底因素，对于认知异常的发展，可能有影响，这些因素包括了停经状态、手术和麻醉、压力、基因、疲劳和一些其他可能的因素。[31][32][33][34]

预后

尽管令人挫折，但其预后通常都很好，一般而言，化疗脑症状在大约四年后就会消失。[3]

发生率

化疗脑影响部分的癌症存活者[7]，然而对其整体流行病学知识和盛行率，依旧没有好的了解，且化疗脑可能与许多因素相关。[15]

一般而言，化疗脑影响大约10%到40%的乳癌患者，在未停经的女性，及接受高剂量化疗的病患间，有较高的盛行率。[3]

历史

化疗脑的症状，在1980年代为研究者所认识，他们通常以“成功化疗后的轻微认知异常”（mild cognitive impairment subsequent to successful cancer treatment）来形容其症状。[3]一些作者说，这现象主要为乳癌生存者及其支援团体所认识，他们认为这现象影响了部分受化疗的人士，并认为这是用以治疗癌症的药物所带来的影响。[7]

在英语中，“化疗脑”（Chemobrain）一词，至少早在1997年时，就已出现于出版品当中。

参见

脚注

  1. ^ Tannock IF, Ahles TA, Ganz PA, Van Dam FS. Cognitive impairment associated with chemotherapy for cancer: report of a workshop. J. Clin. Oncol. 2004, 22 (11): 2233–9. PMID 15169812. doi:10.1200/JCO.2004.08.094. [永久失效链接]
  2. ^ Hede K. Chemobrain is real but may need new name. J. Natl. Cancer Inst. 2008, 100 (3): 162–3, 169. PMID 18230787. doi:10.1093/jnci/djn007. 
  3. ^ 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 Matsuda T, Takayama T, Tashiro M, Nakamura Y, Ohashi Y, Shimozuma K. Mild cognitive impairment after adjuvant chemotherapy in breast cancer patients--evaluation of appropriate research design and methodology to measure symptoms. Breast Cancer. 2005, 12 (4): 279–87. PMID 16286908. doi:10.2325/jbcs.12.279. （原始内容存档于2009-06-12）. 
  4. ^ Ness KK, Gurney JG. Adverse late effects of childhood cancer and its treatment on health and performance.. Annu Rev Public Health. 2007, 28: 278–302 [2018-11-13]. PMID 17367288. doi:10.1146/annurev.publhealth.28.021406.144049. （原始内容存档于2021-06-28）. 
  5. ^ Baudino B, et al. The chemotherapy long-term effect on cognitive functions and brain metabolism in lymphoma patients.. Q J Nucl Med Mol Imaging. December 2012, 56 (6): 559–568 [2018-11-13]. PMID 23172518. （原始内容存档于2014-12-08）. 
  6. ^ 6.0 6.1 Taillibert S, Voillery D, Bernard-Marty C. Chemobrain: is systemic chemotherapy neurotoxic?. Curr Opin Oncol. November 2007, 19 (6): 623–7 [2018-11-13]. PMID 17906463. doi:10.1097/CCO.0b013e3282f0e224. （原始内容存档于2012-02-09）. 
  7. ^ 7.0 7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 Hurria A, Somlo G, Ahles T. Renaming "chemobrain". Cancer Invest. September 2007, 25 (6): 373–7. PMID 17882646. doi:10.1080/07357900701506672. 
  8. ^ 8.0 8.1 8.2 8.3 Nelson CJ, Nandy N, Roth AJ. Chemotherapy and cognitive deficits: mechanisms, findings, and potential interventions. Palliat Support Care. September 2007, 5 (3): 273–80. PMID 17969831. 
  9. ^ Book: "Your Brain After Chemo: A Practical Guide to Lifting the Fog and Gepeople Back Your Focus" by Dan Silverman, MD, PhD and Idelle Davidson (Da Capo Lifelong Books, 2009). [1] （页面存档备份，存于互联网档案馆）
  10. ^ Inagaki M, Yoshikawa E, Matsuoka Y, et al. Smaller regional volumes of brain gray and white matter demonstrated in breast cancer survivors exposed to adjuvant chemotherapy. Cancer. 2007, 109 (1): 146–56. PMID 17131349. doi:10.1002/cncr.22368. 
  11. ^ Silverman DH, Dy CJ, Castellon SA, et al. Altered frontocortical, cerebellar, and basal ganglia activity in adjuvant-treated breast cancer survivors 5–10 years after chemotherapy. Breast Cancer Res. Treat. 2007, 103 (3): 303–11. PMID 17009108. doi:10.1007/s10549-006-9380-z. 
  12. ^ del Pino BM. Chemotherapy-induced Peripheral Neuropathy. NCI Cancer Bulletin. Feb 23, 2010 [archived 2011-12-11; cited 2018-11-13];7(4):6.
  13. ^ Grisold W, Oberndorfer S, Windebank AJ. Chemotherapy and polyneuropathies. European Association of Neurooncology Magazine. 2012 [archived 2014-10-06; cited 2018-11-13];12(1).
  14. ^ 存档副本. [2018-11-13]. （原始内容存档于2016-10-09）. 
  15. ^ 15.0 15.1 Kannarkat G, Lasher EE, Schiff D. Neurologic complications of chemotherapy agents. Curr. Opin. Neurol. December 2007, 20 (6): 719–25 [2008-04-24]. PMID 17992096. doi:10.1097/WCO.0b013e3282f1a06e. （原始内容存档于2012-02-09）. 
  16. ^ Myers, J. S., Pierce, J., & Pazdernik, T. 2008. "Neurotoxicology of chemotherapy in relation to cyotkine release, the blood brain barrier, and cognitive impairment." "Oncology Nursing Forum", 35 (6): 916-920.
  17. ^ 17.0 17.1 Joshi G, Hardas S, Sultana R, St Clair DK, Vore M, Butterfield DA. Glutathione elevation by gamma-glutamyl cysteine ethyl ester as a potential therapeutic strategy for preventing oxidative stress in brain mediated by in vivo administration of adriamycin: Implication for chemobrain. J. Neurosci. Res. February 2007, 85 (3): 497–503. PMID 17171703. doi:10.1002/jnr.21158. 
  18. ^ Tangpong J, Cole MP, Sultana R, et al. Adriamycin-mediated nitration of manganese superoxide dismutase in the central nervous system: insight into the mechanism of chemobrain. J. Neurochem. January 2007, 100 (1): 191–201. PMID 17227439. doi:10.1111/j.1471-4159.2006.04179.x. 
  19. ^ Han, R., Dietrich, J., Luebke, A., et al. 2008. "Systematic 5-flouracil treatment causes a syndrome of delayed myelin destruction in the central nervous system." "Journal of Biology", 7 (4): 12.
  20. ^ Dietrich, J., Ruolan, H., Yang, Y., Margot, M. P., Noble, M. 2006. "CNS progenitor cells and oligodendrocytes are targets of chemotherapeutic agents in vitro and in vivo." "Journal of Biology", 5 (7): 22.
  21. ^ Mustafa, S., Walker, A., Bennett, G., & Wigmore, P. M. (2008). "5-flouracil chemotherapy affects spatial working memory and newborn neurons in the adult rat hippocampus." "The European Journal of Neuroscience", 28 (2): 323-330.
  22. ^ Seigers, R., Schagen, S. B., Beerling, W., Boogerd, W., et al. 2008. "Long-lasting suppression of hippocampal cell proliferation and impaired cognitive performance by methotrexate in the rat." "Behavioural Brain Research", 186 (2): 168-175.
  23. ^ Raffa, R. B. & Tallarida. 2010. "Effects on the visual system might contribute to some of the cognitive deficits of cancer chemotherapy-induced ‘chemo-fog’." "Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics", 35 (3): 249-255.
  24. ^ Khaw P. T., Sherwood M. B., MacKay S. L., Rossi M. J. & Schultz G. 1992. "Five-minute treatments with fluorouracil, floxuridine, and mitomycin have long-term effects on human Tenon’s capsule fibroblasts." "Archives of Ophthalmology, 110: 1150-115.
  25. ^ Al-Tweigeri T, Nabholtz J. M., & Mackey J. R. 1996. "Ocular toxicity and cancer chemotherapy." "Cancer", 78: 1359-1373.
  26. ^ Doctors are finding it harder to deny "Chemobrain" （页面存档备份，存于互联网档案馆） The Virginian-Pilot October 2, 2007
  27. ^ Modafinil Relieves Cognitive Chemotherapy Side Effects Psychiatric News, Stephanie Whyche, August 3, 2007 Volume 42 Number 15, page 31
  28. ^ Inagaki, M., Yoshikawa, E., Matsuoka, Y., Sugawara, Y., et al. (2006). Smaller Regional Volumes of Brain Gray and White Matter Demonstrated in Breast Cancer Survivors Exposed to Adjuvant Chemotherapy. Cancer, 109 (1): 146-156.
  29. ^ Ferguson, R. J., McDonald, B. C., Saykin, A. J. & Ahles, T. A. (2007). Brain structure and function differences in monozygotic twins: possible effects of breast cancer chemotherapy. Journal of Clinical Oncology, 25: 3866-3870.
  30. ^ Silverman, D. H., Dy C. J., Castellon, S. A. (2007). Altered frontocortical cerebellar, and basal ganglia activity in adjuvant treated breast cancer survivors 5-10 years after chemotherapy. Breast Cancer Research and Treatment, 103 (3), 303-311.
  31. ^ Cimprich B., Reuter-Lorenz P, Nelson J, Clark PM, Therrien B, Normolle D, Berman M, Hayes DF, Noll DC, Peltier S, Welsh RC. (2009). Pre-chemotherapy alterations in brain function in women with breast cancer. Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology. 29, 1-8.
  32. ^ Scherling C, Collins B, Mackenzie J, Bielajew C, Smith A. (2011) Pre-chemotherapy differences in visuospatial working memory in breast cancer patients compared to controls: an FMRI study. Front Hum Neurosci. 2011 Nov 1;5:122. doi: 10.3389/fnhum.2011.00122.
  33. ^ Scherling C, Collins B, Mackenzie J, Bielajew C, Smith A. (2012)Prechemotherapy differences in response inhibition in breast cancer patients compared to controls: a functional magnetic resonance imaging study. J Clin Exp Neuropsychol., 34(5),543-60. doi: 10.1080/13803395.2012.666227
  34. ^ Scherling C, Collins B, Mackenzie J, Lepage C., Bielajew C, Smith A. (2012) Structural Brain Differences in Breast Cancer Patients Compared to Matched Controls Prior to Chemotherapy International Journal of Biology, 4(2). doi: 10.5539/ijb.v4n2p3

外部链接

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