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生物制药

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生物制药(英语:biopharmaceutical)也称生物制剂[1](biologic)、生物医学产品(biologic(al) medical product)[2]生物药品,与全合成药物不相同,是在生物来源中制造、提取、或半合成药品

生物制药可由蛋白质核酸构成,或由这些物质透过复杂的方式组合而成,或者就是活体细胞、组织。它们(或是其前体,或是成分)与人类、动物、植物、真菌、或微生物等活体来源各自独立,可用作治疗人类和动物的药品[3][4]。生物制药包含:疫苗全血血液成分、过敏原体细胞基因治疗组织重组DNA、重组治疗蛋白[5],和用于细胞疗法活体药物英语living medicines

和生物制药相关的术语,在不同的学术团体和单位之间会有变化;在一般生物制药类别中,对不同治疗剂子集会有不同的表达方式。一些监管机构使用的“生物医学产品(biological medicinal products)”或“治疗用生物产品(therapeutic biological product)”术语,专指加工后的高分子产品(例如蛋白质和核酸为基底的药物),而与通常直接由动物体内(直接由生物来源而来)提取的诸如血液、血液成分、或是疫苗之类的产品有所区分。[6][7][8]{特殊药品是近期被单独归为一类的药物,价格昂贵,通常它们就是生物制药。[9][10][11]欧洲药品管理局(EMA)使用ATMP这个术语——高级治疗药物(advanced therapy medicinal products)——透过基因、细胞、或是组织的工程,制出用于人类的药物,[12]包括有基因治疗药物、体细胞治疗药物、组织工程药物、以及由前述组合而成的药物[13]。在EMA的文字中,所谓“高级疗法”是专指ATMP,但这种表达在EMA使用的文字内容之外,并没有那么的专用性。

例如,基于基因和细胞的生物制药通常位于生物医学生物医学研究英语Medical research的最前端,用来治疗尚无其他治疗方法可用的疾病。[14]

在某些国家/地区,监管生物制药的途径与监管小分子药物和医疗器械的并不相同。[15]

生物药学探讨与生物制药相关的药学。生物药理学是药理学的分支,用来研究生物制药的药理。

主要类别

从生物来源提取

一些最古老的生物制药是从动物,尤其是人体中所提取。重要的包含有:

从前是由动物身上提取的某些生物制药,例如胰岛素,现在通常是透过重组DNA而产生。

由重组DNA产生

所谓“生物制药”这个术语,虽可用在多种生物产品之上。但在多数情况下,这个术语会比较局限用在透过重组DNA技术而生产出来的治疗药物(无论是已经批准,或正在开发之中)。通常有下列三种:

  1. 与人体自身的信号蛋白几乎相同的物质。例如刺激血液生成的蛋白质-红血球生成素、或是简称为“生长激素”的刺激成长激素、或是生物合成的人类胰岛素,以及其类似物。
  2. 单克隆抗体。这些抗体和人类免疫系统用来对抗细菌病毒的抗体类似,但是它们拥有“独特设计”(使用融合瘤技术英语Hybridoma technology,或其他方法产出),可用来对抗或是阻断任何特定的物质,或是针对任何特定的细胞;下表会列出使用单珠抗体治疗不同疾病的实例。
  3. 受体架构(融合蛋白),这些通常是依据天然受体做出类似的抗体架构。此类受体因此有精密的特性,而抗体架构提供药理学方面的稳定性和其他有用的特性。下表将列出一些示例以供参考。

从狭义上讲,生物制药之作为药物,已在许多医学领域,主要是在风湿病学肿瘤学中产生深远的影响,另外也对心脏学皮肤病学胃肠学神经医学等发生影响。在这些学科中,生物制药为许多治疗方式增添重要的选择,包括一些原来无法有效治疗的疾病,以及一些原来治疗效果明显不足的疾病。然而,生物疗法的出现,除产生复杂的监管问题之外,由于生物疗法的成本远高于传统的药物治疗,也引发对药物经济学的密切关注。由于许多生物制药是用于治疗慢性病,例如类风湿性关节炎炎症性肠病,或用于治疗患者余生中无法治愈的癌症,这种经济因素的冲击更形重要。对于相对常见的病症,采用典型的单克隆抗体疗法的费用,每名患者通常每年要花费7,000-14,000欧元。

罹患类风湿性关节炎、干癣性关节炎、或强直性脊柱炎等的老年患者,在接受生物疗法治疗时,遭受致命的感染、不良心血管状况、和恶性肿瘤风险的几率会增加。[16]

首先被批准用于治疗用途的此类物质,是利用重组DNA方式生产的“人体”胰岛素,或称rHI,商品名为Humulin,由基因泰克公司所开发,授权给礼来公司在1982年开始生产和销售。

生物制药的主要种类包括:

生物制药行业在2008年对新药的研发,共投资652亿美元。[17]一些利用重组DNA技术制成的生物制药有:

美国采用名称(USAN)/国际非专利药品名称(INN) 商品名称 症状 制作技术 作用机制
abatacept Orencia(恩瑞舒) 类风湿性关节炎 抗体细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4融合蛋白 T细胞去活化
阿达木单抗 Humira(复迈) 类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、干癣性关节炎、干癣溃疡性结肠炎克隆氏症 单珠抗体 肿瘤坏死因子-α(TNF) 受体拮抗剂
阿法赛特英语alefacept Amevive 慢性斑块型干癣 免疫球蛋白 G融合蛋白 特性尚未被完整描述
红血球生成素 Epogen 癌症化学疗法引起的贫血慢性肾脏病 重组DNA产生的蛋白质 促使红血球生长
恩博 Enbrel 类风湿性关节炎,、强制性脊柱炎、干癣性关节炎、干癣 重组人类肿瘤坏死因子受体融合蛋白质 肿瘤坏死因子受体拮抗剂
英利昔单抗英语infliximab Remicade 类风湿性关节炎,、强制性脊柱炎,、干癣性关节炎、干癣、溃疡性结肠炎、克隆氏症 单克隆抗体 肿瘤坏死因子受体拮抗剂
曲妥珠单抗 Herceptin 乳癌 人源化英语humanized antibody单珠抗体 HER2/neu拮抗剂(人类表皮生长因子受体2拮抗剂)
ustekinumab英语ustekinumab Stelara(喜达诺) 干癣 人源化单珠抗体 白细胞介素-12英语Interleukin 23以及白细胞介素-23英语Interleukin 23拮抗剂
denileukin diftitox英语denileukin diftitox Ontak 皮肤T细胞淋巴瘤 (CTCL) 由白喉毒素工程改造的蛋白质,由白细胞介素-2和白喉毒素组成 白细胞介素-2受体结合剂
戈利木单抗 Simponi(辛普利) 类风湿性关节炎,、强制性脊柱炎、干癣性关节炎、干癣、溃疡性结肠炎 单珠抗体 肿瘤坏死因子-α受体拮抗剂

疫苗

许多疫苗都是在组织培养物中生成。

基因治疗

基因治疗是利用分子生物学方法把目的基因导入患者体内,使之达成目的基因产物,而达到治疗疾病的目的。

生物相似药

在2012年至2019年间,由于大量重磅炸弹生物制药[18]的专利到期后,药厂对生物相似药(即后续生物制药)的兴趣大为增加。[19],生物制药与具有相同化学活性成分小分子药品相比,更为复杂,同时还有许多亚种存在。由于生物制药的异质性和对于制程的高敏感性,原始制药和后续的相似药会随着时间变化,显示出特定变异性,但是原始制药和后续相似药的安全性和临床功能,在他们整体生命周期中必须保持一致。[20][21]现代有各式分析工具(例如液相色谱免疫分析质谱分析等)可用来监控制程变化,并为每种生物制药的独特设计空间作描述。

因此,生物相似药相对于小分子通用名药物,需要不同的监管框架。 美国在21世纪制定法律,对生物相似药测试所采取的中庸立场予以认可,把此问题解决。生物相似药与小分子通用名药物相比,申请的时需要做更多的测试,但是与注册全新的药物相比,需要做的测试又较少。[22]

欧洲药品管理局在2003年引入适用于生物相似药(称为“类似生物医药产品(similar biological medicinal products)”)的申请途径。申请的重点是要充分证明这些“同类”产品与现有的产品有“可比性”。[23]美国在2010年核准的《患者保护与平价医疗法案》也建立简化的批准程序,只要生物相似药能证明与美国食品药品品监督管理局(FDA)许可的参考生物产品相比,有生物相似性或互换性即可。[22][24]相似药之所以会被引入,主要就是希望能降低患者和医疗系统的成本。[19]

商业化

公司在开发新的生物制药时,通常会申请专利,以取得专有制造权。这是开发者用来收回投资成本的重要手段。美国专利法英语United States patent law和欧洲的要求并不相同,欧洲专利法的要求很严格,申请者不易达成。自1970年代以来,有关生物制药的专利核准总数有显著增加。在1978年授予的专利总数为30件。到1995年已增加到15,600件,到2001年,专利申请案件已达34,527件。[25]2012年,美国在生物制药行业中拥有的知识产权数目最高,占全球专利总数的37%;但这个行业仍有很大的增长和创新的空间。为确定在研究开发方面有更稳定的投资,对当前的知识产权制度做修订,成为美国政策辩论中的一个重要议题。[26]血液制品和其他人类来源的生物制品,例如母乳,由于受到高度管制,或是很难进入市场,需要者常会碰到供应短缺的困境。储存这些生物制药的机构(被称为“银行”)通常无法有效地将它们交付到客户手上。[27]

相对的,由于用于生育治疗的精子卵细胞受到的管制不严格,生殖细胞库得以分布更为广泛,也较易取得服务。[28]

大规模生产

生物制药可经由微生物细胞(例如重组大肠杆菌酵母培养物)、各式哺乳动物细胞(请参阅细胞培养)、植物细胞培养物(请参阅植物组织培养)、和苔藓植物,在生物反应器(包括光合反应器)中生产。。[29]需要关注的是生产成本(小批量和高纯度的生产方式),还有微生物污染(由细菌,病毒,霉浆菌引起)的问题。利用生物产药(或称基因产药术,或是药耕)的方式来生产,也在实验之中。

转基因

透过经由基因改造的动物或植物来生产药物的方法是有争议的做法。由于可能会失败,或是监管机构因为风险和道德问题而进行审查,这种生产方式对投资者而言会有重大风险。这种方式产生的作物,还存在与未经改造的作物,或是与经过改造,但非做医学用途的作物,发生交叉污染的风险。

有种方法是创造转基因哺乳动物,在它们的乳汁、血液、或尿液中产生生物制药。一旦有转基因动物,就可使用原核显微注射的方法,透过无性复制产生具有修饰基因组的后代。[30]首度由转基因山羊乳汁提炼的此类药物是ATryn英语ATryn,但欧洲药品管理局于2006年2月禁止这种产品的销售。[31]但禁售决定在2006年6月被撤销,而在2006年8月取得销售核准。[32]

法规

欧盟

欧盟生物医药产品[33]是从生物系统生产或从中提取的活性物质,除需做理化测试之外,还要做各式特性的生物学测试。对生物医药产品特性的测试,包括在活性成分、最终产品、以及生产流程及其控制的测试。例如:

  • 生产流程–它可使用生物技术,或其他技术。它可使用已有的生产技术,做如血液、血浆衍生产品、和疫苗的生产。
  • 活性物质–源自微生物、动物、人类、或是植物的微生物、哺乳动物细胞、核酸、蛋白质、或多糖成分所组成。
  • 作用方式–治疗用和免疫用医学产品、基因水平转移材料、或细胞疗法材料。

美国

在美国,生物制药经由生物制药许可证申请(BLA)的路径获得许可,然后提交给FDA的生物制药评估与研究中心英语Center for Biologics Evaluation and Research(CBER),由其监管。核准方面,可能需经数年的临床试验,包括在人类志愿者身上的试验后才能获得。即使在药物开始使用后,相关单位仍会持续对其性能和安全性做监控。制造过程必须符合FDA的“良好生产规范”- 必须在无尘室环境中制造(对空气中微粒和其他微生物污染物的数量均受严格控制)。[34]

加拿大

加拿大,生物制药(和放射性药物)由加拿大卫生部辖下的生物和遗传疗法管理局负责审查。[35]

参见

参考文献

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外部链接