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海弗利克极限

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海弗利克极限[1]（英语：Hayflick limit）又译海富利克极限[2][注 1]，又称海弗利克现象（Hayflick phenomenon），指正常人类细胞群体在细胞分裂停止前所能分裂的次数限制。经验证据（英语：Empirical evidence）显示，每个细胞的DNA所相连接的端粒，在每次新的细胞分裂后会略微缩减，直至缩减至一个极限长度为止[4][5]。

海弗利克极限这一概念是在1961年由宾夕法尼亚州费城威斯达研究所（英语：Wistar Institute）的美国解剖学家列奥那多·海弗利克（英语：Leonard Hayflick）提出[4]。海弗利克证明了一个正常的人类胎儿细胞群体，在细胞培养下可以分裂40-60次，而此细胞群体将会进入衰老（英语：Senescence）期；这驳斥了诺贝尔奖得主亚历克西·卡雷尔“一般正常的细胞具有永生性”的论点。每次有丝分裂会略微缩短细胞中附着于DNA上的端粒，而人体中端粒的缩短最终会导致细胞分裂无法进行；这种细胞群体衰老机制的出现，和整个人体的生理性衰老有所关连。此机制似乎也能够防止基因体不稳定（英语：Genome instability）；端粒的缩短会限制细胞分裂的次数，也就可以预防人类衰老细胞中癌细胞的发展情况。然而，端粒的缩短会伤害免疫功能，因此可能同时增加了患癌风险[6]。

端粒的长度

在细胞凋亡之前，每个细胞平均可以分裂50─70次。当细胞分离时，染色体末端的端粒会变小。海弗利克极限理论认为，随着细胞分裂，端粒会不断缩小，最终将不会出现在染色体上；此最终阶段就是所谓的衰老期，也证明了“端粒损坏与细胞衰老之间具有关连性”的概念。

海弗利克极限发现与DNA链末端的端粒区域长度相关。在DNA复制的过程中，每个DNA链末端的短小片段（端粒）在每次DNA复制完成后，即无法复制而丢失[7]。DNA的端粒区域无法解码成任何一个蛋白质，仅仅在DNA的末端区域形成一个重复的编码，而DNA复制后失去的也是这个编码。在多次DNA复制之后，端粒就会消耗殆尽，导致细胞开始凋亡。这种机制可以预防DNA复制的错误，进而预防基因突变的发生。一旦端粒在细胞多次复制之后消耗殆尽，细胞将无法复制下去；此时该细胞就会达到自身的海弗利克极限[8][9]。

这个过程不会发生在大多数的癌细胞中，起因在于一种称做端粒酶的酵素。此酵素可以维持端粒的长度，这会导致癌细胞中的端粒不会缩短，且给予这些细胞无限复制的潜力[10]。目前正在研拟中的癌症治疗方案（英语：Experimental cancer treatment）提出使用酶抑制剂，可以阻止端粒的复原，让癌细胞变得如同一般体细胞一样凋亡[11]。此外，端粒酶激活剂可以修复或延长健康细胞中的端粒，进而延长这些健康细胞的海弗利克极限，但也会给予它们癌细胞的特征。端粒酶的激活也可能延长免疫系统中细胞的端粒长度，来预防端粒非常短的细胞发生癌变[来源请求]。

在体外实验中，肌肽可以增加人类纤维母细胞的海弗利克极限[12]，也可以抑制端粒缩短的速度[13]。

注解

  1. ^ 澳大利亚诺贝尔奖得主弗兰克·麦克法兰·伯内特爵士首次在其著作Intrinsic Mutagenesis: A Genetic Approach to Ageing（1974年）使用“海弗利克极限”此术语[3]。

参考文献

  1. ^ 存档副本. [2024-02-08]. （原始内容存档于2024-02-08）. 
  2. ^ https://terms.naer.edu.tw/search/?csrfmiddlewaretoken=Jv0a3P0OqCFtpWNUvNG9iw7tdMNfgi1kfVydT6rOTQlIEozxMnnvJYZKc1VVVY2L&match_type=phrase&query_op=&query_field=title&query_term=Hayflick
  3. ^ Shay JW, Wright WE. Hayflick, his limit, and cellular ageing (PDF). Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2000, 1 (1): 72–76. PMID 11413492. doi:10.1038/35036093. 
  4. ^ 4.0 4.1 Hayflick L, Moorhead PS. The serial cultivation of human diploid cell strains. Exp Cell Res. 1961, 25 (3): 585–621. PMID 13905658. doi:10.1016/0014-4827(61)90192-6. 
  5. ^ Hayflick L. The limited in vitro lifetime of human diploid cell strains. Exp. Cell Res. 1965, 37 (3): 614–636. PMID 14315085. doi:10.1016/0014-4827(65)90211-9. 
  6. ^ Eisenberg DTA. An evolutionary review of human telomere biology: The thrifty telomere hypothesis and notes on potential adaptive paternal effects. American Journal of Human Biology. 2011, 23 (2): 149–167. PMID 21319244. doi:10.1002/ajhb.21127. 
  7. ^ Watson JD. Origin of concatemeric T7 DNA. Nature New Biol. 1972, 239 (94): 197–201 [2019-05-27]. PMID 4507727. doi:10.1038/newbio239197a0. （原始内容存档于2019-05-27）. 
  8. ^ Olovnikov AM. Telomeres, telomerase and aging: Origin of the theory. Exp. Gerontol. 1996, 31 (4): 443–448. PMID 9415101. doi:10.1016/0531-5565(96)00005-8. 
  9. ^ Olovnikov, A. M. Принцип маргинотомии в матричном синтезе полинуклеотидов [Principles of marginotomy in template synthesis of polynucleotides]. Doklady Akademii Nauk SSSR. 1971, 201: 1496–1499. 
  10. ^ Feng F; et al. The RNA component of human telomerase. Science. 1995, 269 (5228): 1236–1241. PMID 7544491. doi:10.1126/science.7544491. 
  11. ^ Wright WE, Shay JW. Telomere dynamics in cancer progression and prevention: Fundamental differences in human and mouse telomere biology. Nature Medicine. 2000, 6 (8): 849–851. PMID 10932210. doi:10.1038/78592. 
  12. ^ McFarlan GA, Holliday R. Retardation of the senescence of cultured human fibroblasts by carnosine. Exp. Cell Res. 1994, 212 (2): 167–175. PMID 8187813. doi:10.1006/excr.1994.1132. 
  13. ^ Shao L; Li QH; Tan Z. L-carnosine reduces telomere damage and shortening rate in cultured normal fibroblasts. Biochem Biophys Res Commun. 2004, 324 (2): 931–936. PMID 15474517. doi:10.1016/j.bbrc.2004.09.136. 

参见

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