跳转到内容

神经酰胺

本页使用了标题或全文手工转换
维基百科，自由的百科全书

神经酰胺（英文：Ceramide）是一个蜡质脂质分子家族。神经酰胺分子是由一个鞘氨醇分子和一个脂肪酸分子构成的。神经酰胺在真核细胞的细胞膜中有较高的浓度，因为其是磷脂双分子层的主要成分——鞘磷脂的组成成分。以前的假设是，神经酰胺和其他鞘脂细胞膜内的鞘脂都是纯粹的支持性的结构分子。相对而言，现在认为神经酰胺可以参加各种各样的细胞信号通路。相关的例子包括调节细胞的分化 、增殖和细胞程序性死亡（PCD）。

神经酰胺的英文「ceramide」来自拉丁语中的 cera （蜡）和 amide （酰胺）。神经酰胺是覆盖在新生人类婴儿皮肤上的蜡状或乳酪状的白色物质——胎脂的组成成分之一。

一般结构的 鞘脂
一般结构的 鞘脂
神经酰胺。R代表脂肪酸的烷基。

神经酰胺的合成通路

神经酰胺的合成有三个主要的通路。鞘磷脂酶途径使用酶分解细胞膜中的鞘磷脂并释放的神经酰胺。从头合成途径从简单的分子合成神经酰胺。神经酰胺的合成也可能通过分解复杂的鞘质，最后降解为鞘氨醇，然后重复利用，通过再酰化形成神经酰胺。最后这种途径被称为补救途径。

鞘磷脂水解途径

鞘磷脂的水解由鞘磷脂酶催化。鉴于鞘磷脂是细胞膜中最常见的四种磷脂之一，这种产生神经酰胺的途径提示，细胞膜是导致细胞程序性死亡的胞外信号的靶标。已有研究表明，当电离辐射引起某些细胞凋亡时，辐射会激活细胞膜上的神经鞘磷脂酶，最终导致神经酰胺的产生。[1]

从头合成途径

神经酰胺的从头合成开始于棕榈酸和丝氨酸的缩合，形成3-酮基-二氢鞘氨醇。该反应由丝氨酸棕榈酰转移酶催化，是该途径的限速步骤。3- 酮基-二氢鞘氨醇继续被还原为二氢鞘氨醇，接着由（二氢）鞘氨醇合成酶经酰化反应生成二氢神经酰胺。生成神经酰胺的最后一步由二氢神经酰胺脱氢酶催化。 神经酰胺的从头合成发生在内质网中，随后通过囊泡或神经酰胺转运蛋白 CERT 被运送到高基氏体。神经酰胺一旦进入高基氏体，就能进一步转化为其他鞘脂，如鞘磷脂和复合鞘糖脂。[2]

补救途径

鞘氨醇和糖鞘脂和组成型降解发生在酸性亚细胞间室、晚期内体和溶酶体中发生，最终目的是产生鞘氨醇。对鞘糖脂而言，外水解酶在酸性最佳pH条件下促使寡糖链末端逐步释放单糖单元，只留下分子中的鞘氨醇部分，这在之后会有助于生成神经酰胺。 神经酰胺可被酸性神经酰胺酶进一步水解生成鞘氨醇和游离脂肪酸，与神经酰胺不同的是，后两者都能离开溶酶体。溶酶体释放的长链鞘氨醇基可能重新进入神经酰胺或1-磷酸-鞘氨醇的合成途径。补救途径将长链鞘氨醇进行再利用，在神经酰胺合酶的催化下重新形成神经酰胺。因此，神经酰胺合成酶家族成员可能会捕获溶酶体释放的，位于内质网表面或位于内质网相关膜的游离鞘氨醇。值得注意的是，据估计，补救途径贡献了50% 至90% 的神经鞘脂生物合成。[3]

生理作用

作为有生物活性的脂质、神经酰胺牵涉到各种各样的生理功能，包括凋亡、细胞生长停滞、分化、细胞衰老、细胞迁移和粘着。神经酰胺的作用及其下游的代谢物也已在一些病理状态中被提及，包括癌症 ，神经退行性疾病  、糖尿病、微生物病变、肥胖症和炎症 。[4][5]

当由于toll样受体（TLR4）的饱和脂肪活化而合成时，神经酰胺能诱导骨骼肌的胰岛素抵抗 。[6] 不饱和脂肪 则不具有这种效果。神经酰胺在许多组织中都能通过抑制Akt / PKB信号通路来诱导胰岛素抵抗。[7] 神经酰胺聚集LDL胆固醇导致动脉壁中的LDL滞留，从而导致动脉粥样硬化，動脈硬化後進而導致中風及心血管相關疾病。[8] 神经酰胺通过激活蛋白磷酸酶2（PP2A）引起内皮功能障碍。[9] 在线粒体中，神经酰胺能抑制电子传递链以及诱发活性氧物质的产生。[10]

细胞凋亡

神经酰胺研究最多的作用之一，是其作为一种凋亡分子的功能。细胞凋亡，或Ⅰ型 细胞程序性死亡，对于维持正常细胞稳态至关重要，是应对许多形式细胞应激的重要生理反应。在用许多凋亡剂处理后的细胞中都已发现了神经酰胺的积累，包括电离辐射，[11] 紫外线 ，[12] 肿瘤坏死因子-α,[13] 和化疗试剂的。这提示了神经酰胺在所有这些药剂的生物反应中的作用。由于其在癌细胞中的凋亡诱导作用，神经酰胺被称为“肿瘤抑制脂质”。一些研究试图进一步确定神经酰胺在细胞死亡事件中的具体作用，一些证据表明，神经酰胺在线粒体上游起作用，诱导细胞凋亡。 然而，由于关于神经酰胺在细胞凋亡中的作用的研究的矛盾和可变性，该脂质调节细胞凋亡的机制仍然是难以捉摸的。[14]

皮肤

神经酰胺是人体皮肤表皮层中細胞外間質中的酯質的主要成分。[15][16] 神经酰胺与胆固醇和饱和脂肪酸一起，产生一个不透水的保护性结构，以防止过多的水分蒸发，同时也阻止微生物的进入。在增生紊乱型银屑病中，透水性屏障是受损的。

細胞外間質中的酯質是由50% 的神经酰胺、25% 的胆固醇和15% 的游离脂肪酸组成。[17] 角质层细胞外脂质片层的关键成分是超长链(C28-C36)神经酰胺。[18] 随着年龄的增长，神经酰胺和胆固醇在人体角质层中的含量会下降。[19] 临床试验显示，使用富含神经酰胺的小麦提取物而不是安慰剂能增加皮肤的水合。[20]

激素

神经酰胺合成通过增加 SOCS3的表达，同时导致瘦素抵抗和胰岛素抵抗的。[21] 神经酰胺水平升高导致胰岛素信号转导途径的抑制和c-Jun氨基末端激酶(JNK)的丝氨酸磷酸化，从而导致胰岛素抵抗。[22]

已知能诱导神经酰胺生成的物质

神经酰胺信号产生的机制

目前，神经酰胺作为一种信号分子的作用方式还不清楚。

一个假设是，在质膜中产生的神经酰胺增强了膜的刚性，并稳定了较小的脂质平台，即脂筏，使它们成为信号分子的平台。 此外，由于膜的一个小叶上的筏可以引起双层的另一个小叶的局部变化，其可以潜在地充当胞外信号到在胞内信号之间的连接。

神经酰胺也已被证实能够形成穿过线粒体外膜的有组织的大通道。这导致蛋白质从膜间隙流出。[26][27][28]

用途

神经酰胺可以作为一些局部皮肤药物的成分，用于补充治疗皮肤疾病，如湿疹。[29] 它们也被用于化妆品，如一些肥皂，洗发水，护肤霜和防晒霜。[30] 此外，正在探索神经酰胺作为潜在的癌症治疗手段的可能。[31]

细菌中的神经酰胺

神经酰胺在细菌中很少被发现。[32] 然而，鞘氨醇单胞菌属含有神经酰胺。

参考文献

  1. ^ 1.0 1.1 Haimovitz-Friedman A, Kan CC, Ehleiter D, et al. Ionizing radiation acts on cellular membranes to generate ceramide and initiate apoptosis. J. Exp. Med. 1994, 180 (2): 525–35. PMC 2191598 可免费查阅. PMID 8046331. doi:10.1084/jem.180.2.525. 
  2. ^ Hannun, Y.A.; Obeid, L.M. Principles of bioactive lipid signalling: lessons from sphingolipids. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2008, 9 (2): 139–150. PMID 18216770. doi:10.1038/nrm2329. 
  3. ^ Kitatani K, Idkowiak-Baldys J, Hannun YA. The sphingolipid salvage pathway in ceramide metabolism and signaling. Cell Signaling. 2008, 20 (6): 1010–1018. PMC 2422835 可免费查阅. PMID 18191382. doi:10.1016/j.cellsig.2007.12.006. 
  4. ^ Zeidan, Y.H.; Hannun, Y.A. Translational aspects of sphingolipid metabolism. Trends Mol. Med. 2007, 13 (8): 327–336. PMID 17588815. doi:10.1016/j.molmed.2007.06.002. 
  5. ^ Wu D, Ren Z, Pae M, Guo W, Cui X, Merrill AH, Meydani SN. Aging up-regulates expression of inflammatory mediators in mouse adipose tissue. The Journal of Immunology. 2007, 179 (7): 4829–39 [2018-11-22]. PMID 17878382. doi:10.4049/jimmunol.179.7.4829. （原始内容存档于2008-10-11）. 
  6. ^ Holland WL, Bikman BT, Wang LP, Yuguang G, Sargent KM, Bulchand S, Knotts TA, Shui G, Clegg DJ, Wenk MR, Pagliassotti MJ, Scherer PE, Summers SA. Lipid-induced insulin resistance mediated by the proinflammatory receptor TLR4 requires saturated fatty acid-induced ceramide biosynthesis in mice. Journal of Clinical Investigation. 2011, 121 (5): 1858–1870. PMC 3083776 可免费查阅. PMID 21490391. doi:10.1172/JCI43378. 
  7. ^ Chavez JA, Siddique MM, Wang ST, Ching J, Shayman JA, Summers SA. Ceramides and glucosylceramides are independent antagonists of insulin signaling. Cell. 2014, 289 (2): 723–734. PMC 3887200 可免费查阅. PMID 24214972. doi:10.1074/jbc.M113.522847. 
  8. ^ Li Z, Basterr MJ, Hailemariam TK, Hojjati MR, Lu S, Liu J, Liu R, Zhou H, Jiang XC. The effect of dietary sphingolipids on plasma sphingomyelin metabolism and atherosclerosis. Biochimica et Biophysica Acta. 2005, 1735 (2): 130–134. PMID 15967715. doi:10.1016/j.bbalip.2005.05.004. 
  9. ^ Mehra VC, Jackson E, Zhang XM, Jiang XC, Dobrucki LW, Yu J, Bernatchez P, Sinusas AJ, Shulman GI, Sessa WC, Yarovinsky TO, Bender JR. Ceramide-activated phosphatase mediates fatty acid-induced endothelial VEGF resistance and impaired angiogenesis. The American Journal of Pathology. 2014, 184 (5): 1562–1576. PMC 4005977 可免费查阅. PMID 24606881. doi:10.1016/j.ajpath.2014.01.009. 
  10. ^ Kogot-Levin A, Saada A. Ceramide and the mitochondrial respiratory chain. Biochimie. 2014, 100: 88–94. PMID 23933096. doi:10.1016/j.biochi.2013.07.027. 
  11. ^ Dbaibo GS, Pushkareva MY, Rachid RA, Alter N, Smyth MJ, Obeid LM, Hannun YA. p53-dependent ceramide response to genotoxic stress. J. Clin. Invest. 1998, 102 (2): 329–339. PMC 508891 可免费查阅. PMID 9664074. doi:10.1172/JCI1180. 
  12. ^ Rotolo JA, Zhang J, Donepudi M, Lee H, Fuks Z, Kolesnick R. Caspase-dependent and -independent activation of acid sphingomyelinase signaling. J. Biol. Chem. 2005, 280 (28): 26425–34. PMID 15849201. doi:10.1074/jbc.M414569200. 
  13. ^ Dbaibo GS, El-Assaad W, Krikorian A, Liu B, Diab K, Idriss NZ, El-Sabban M, Driscoll TA, Perry DK, Hannun YA. Ceramide generation by two distinct pathways in tumor necrosis factor alpha-induced cell death. FEBS Letters. 2001, 503 (1): 7–12. PMID 11513845. doi:10.1016/S0014-5793(01)02625-4. 
  14. ^ Taha TA, Mullen TD, Obeid LM. A house divided: ceramide, sphingosine, and sphingosine-1-phosphate in programmed cell death. Biochim. Biophys. Acta. 2006, 1758 (12): 2027–36. PMC 1766198 可免费查阅. PMID 17161984. doi:10.1016/j.bbamem.2006.10.018. 
  15. ^ Hill JR, Wertz PW. Structures of the ceramides from porcine palatal stratum corneum. LIPIDS. 2009, 44 (3): 291–295. PMID 19184160. doi:10.1007/s11745-009-3283-9. 
  16. ^ Garidel P, Fölting B, Schaller I, Kerth A. The microstructure of the stratum corneum lipid barrier: mid-infrared spectroscopic studies of hydrated ceramide:palmitic acid:cholesterol model systems. Biophysical Chemistry. 2010, 150 (1–3): 144–156. PMID 20457485. doi:10.1016/j.bpc.2010.03.008. 
  17. ^ Feingold KR. Thematic review series: skin lipids. The role of epidermal lipids in cutaneous permeability barrier homeostasis. Journal of Lipid Research. 2007, 48 (12): 2531–2546 [2018-11-22]. PMID 17872588. doi:10.1194/jlr.R700013-JLR200. （原始内容存档于2019-12-28）. 
  18. ^ Jennemann R, Rabionet M, Gorgas K, Epstein S, Dalpke A, Rothermel U, Bayerle A, van der Hoeven F, Imgrund S, Kirsch J, Nickel W, Willecke K, Riezman H, Gröne HJ, Sandhoff R. Loss of ceramide synthase 3 causes lethal skin barrier disruption (PDF). Human Molecular Genetics. 2012, 21 (3): 586–608 [2018-11-22]. PMID 22038835. doi:10.1093/hmg/ddr494. （原始内容存档 (PDF)于2017-08-10）. 
  19. ^ Popa I, Abdul-Malak N, Portoukalian J. The weak rate of sphingolipid biosynthesis shown by basal keratinocytes isolated from aged vs. young donors is fully rejuvenated after treatment with peptides of a potato hydrolysate. International Journal of Cosmetic Science. 2010, 32 (3): 225–232. PMID 20384897. doi:10.1111/j.1468-2494.2009.00571.x. 
  20. ^ Guillou S, Ghabri S, Jannot C, Gaillard E, Lamour I, Boisnic S. The moisturizing effect of a wheat extract food supplement on women's skin: a randomized, double-blind placebo-controlled trial (PDF). International Journal of Cosmetic Science. 2011, 33 (2): 138–143 [2018-11-22]. PMID 20646083. doi:10.1111/j.1468-2494.2010.00600.x. （原始内容 (PDF)存档于2016-01-16）. 
  21. ^ Yang G, Badeanlou L, Bielawski J, Roberts AJ, Hannun YA, Samad F. Central role of ceramide biosynthesis in body weight regulation, energy metabolism, and the metabolic syndrome. American Journal of Physiology. 2009, 297 (1): E211–E224 [2018-11-22]. PMC 2711669 可免费查阅. PMID 19435851. doi:10.1152/ajpendo.91014.2008. （原始内容存档于2016-08-10）. 
  22. ^ Febbraio, Mark. Role of interleukins in obesity:implications for metabolic disease. Trends in Endocrinology and Metabolism. 2014, 25 (6): 312–319. doi:10.1016/j.tem.2014.02.004. 
  23. ^ 23.0 23.1 23.2 23.3 Bismuth J, Lin P, Yao Q, Chen C. Ceramide: a common pathway for atherosclerosis?. Atherosclerosis. 2008, 196 (2): 497–504. PMC 2924671 可免费查阅. PMID 17963772. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2007.09.018. 
  24. ^ Hallahan DE. Radiation-mediated gene expression in the pathogenesis of the clinical radiation response. Sem. Radiat. Oncol. 1996, 6 (4): 250–267. PMID 10717183. doi:10.1016/S1053-4296(96)80021-X. 
  25. ^ Velasco, G; Galve-Roperh, I; Sánchez, C; Blázquez, C; Haro, A; Guzmán, M. Cannabinoids and ceramide: Two lipids acting hand-by-hand. Life Sciences. 2005, 77 (14): 1723–31. PMID 15958274. doi:10.1016/j.lfs.2005.05.015. 
  26. ^ Siskind LJ, Kolesnick RN, Colombini M. Ceramide Channels Increase the Permeability of the Mitochondrial Outer Membrane to Small Proteins. J. Biol. Chem. 2002, 277 (30): 26796–803. PMC 2246046 可免费查阅. PMID 12006562. doi:10.1074/jbc.M200754200. 
  27. ^ Stiban J, Fistere D, Colombini M. Dihydroceramide hinders ceramide channel formation: Implications on apoptosis. Apoptosis. 2006, 11 (5): 773–80. PMID 16532372. doi:10.1007/s10495-006-5882-8. 
  28. ^ Siskind LJ, Kolesnick RN, Colombini M. Ceramide forms channels in mitochondrial outer membranes at physiologically relevant concentrations. Mitochondrion. 2006, 6 (3): 118–25. PMC 2246045 可免费查阅. PMID 16713754. doi:10.1016/j.mito.2006.03.002. 
  29. ^ Ceramides - Skin Lipids That Keep Skin Moisturized. [29 January 2015]. （原始内容存档于2016-04-06）. 
  30. ^ Safety Assessment of Ceramides as Used in Cosmetics (PDF). Cosmetic Ingredient Review. May 16, 2014 [2018-11-22]. （原始内容存档 (PDF)于2021-01-13）. 
  31. ^ Huang, WC; Chen, CL; Lin, YS; Lin, CF. Apoptotic Sphingolipid Ceramide in Cancer Therapy. Journal of Lipids. 2011, (2011): 1–15. 
  32. ^ Minamino, Miki; Sakaguchi, Ikuyo; Naka, Takashi; Ikeda, Norikazu; Kato, Yoshiko; Tomiyasu, Ikuko; Yano, Ikuya; Kobayashi, Kazuo. Bacterial ceramides and sphingophospholipids induce apoptosis of human leukaemic cells. Microbiology. 2003, 149: 2071–2081 [13 May 2018]. doi:10.1099/mic.0.25922-0. （原始内容存档于2018-08-01）. 

外部链接

检索自“https://zh.wikipedia.org/w/index.php?title=神经酰胺&oldid=84512747”