下丘脑—垂体—肾上腺轴
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下視丘-垂体-腎上腺軸 (HPA或HTPA轴)，也被叫做边缘系统-下視丘-垂体-腎上腺軸（LHPA轴），是一个直接作用和反馈互動的複雜集合，包括下視丘（腦内的一个中空漏斗狀區域），脑垂体（下視丘下部的一个豌豆狀结構），以及肾上腺（肾脏上部的一个小圆椎状器官）。这三者之间的互动构成了HPA轴。HPA轴是神经内分泌系统的重要部分，参与控制应激的反应，并调节许多身体活动，如消化，免疫系统，心情和情绪，性行为，以及能量贮存和消耗。从最原始的有机体到人类，许多物种，都有HPA轴。它是一个协调腺体，激素和部分中脑（特别是参与介导一般适应综合征 (GAS)的中脑区域）相互作用的机制。
解剖结構
HPA轴主要包括以下三个部分：
- 下視丘室旁核。室旁核有可以进行神经内分泌的神经元，该神经元可以合成并分泌抗利尿激素和促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin-releasing hormone，CRH）。这两种多肽激素可以作用于以下这种种组织器官：
促肾上腺皮质激素和抗利尿激素从一些特殊神经元的末端释放出来。这些神经元位于下視丘正中隆起，可以进行神经内分泌活动。这些多肽激素通过血液，经由垂体束中的门脉系统运输到垂体前叶。在垂体前叶，促肾上腺皮质激素和抗利尿激素协同作用，刺激促皮质激素细胞释放储存促肾上腺皮质激素。促肾上腺皮质激素通过血液到达肾上腺的皮质区域，促进肾上腺迅速合成皮质激素，如：利用胆固醇合成皮质醇。皮质醇是一种主要的应激激素，可以作用于身体的多种组织器官，包括大脑。当作用于大脑时，皮质醇可以结合盐皮质激素受体和糖皮质激素受体这两种受体。这两种受体存在于许多不同种类的神经元中。例如：糖皮质激素的一个重要靶组织就是脑中的海马核团，而海马区正是HPA轴的一个主要的调控中心。
抗利尿激素可以看作是一种“保水激素”，同时又被称作“血管升压素”。当身体缺水时，抗利尿激素释放，并作用于肾脏产生保存水分的效果。抗利尿激素也是一种潜在的血管收缩药物。
HPA轴的重要功能在于它的反馈调节通路：
- 肾上腺皮质合成分泌的皮质醇可以对下視丘和垂体进行负反馈调节，减少CRH和抗利尿激素的分泌，同时直接抑制切割阿黑皮素原（POMC），得到ACTH和β-内啡肽的生化过程，也即ACTH的合成过程。
- 交感神经的刺激和皮质醇的作用（上调相关合成酶）可以促进肾上腺髓质合成分泌肾上腺素和去甲肾上腺素。这两种激素正反馈地作用于垂体，促进阿黑皮素原分解为ACTH和β-内啡肽。
功能
下視丘释放CRH受到多种因素影响，包括紧张刺激——指神经冲动对于下丘脑的作用、血液中皮质醇含量和昼夜节律。对于健康人来说，睡醒后皮质醇水平迅速升高，在30-45分钟内就可以达到血浓度峰值。然后，在一天中皮质醇含量逐渐下降，在接近傍晚时又再次升高。到了晚上，皮质醇含量又再度下降，大约在午夜时到达最低值。研究发现，不正常的皮质醇周期性波动与各种疾病有一定联系，比如：慢性疲劳综合征（chronic fatigue syndrome） (MacHale, 1998)，失眠（insomnia） (Backhaus, 2004)和倦怠（burnout） (Pruessner, 1999)。
从解剖结构上看，大脑的杏仁核、海马等核团与下視丘存在物理上的联系，这种连接使得大脑核团可以刺激HPA轴。感受器发出的神经冲动经传入神经到达杏仁核侧面区域，经过处理与其他信息一并汇总到大脑皮层，中枢系统可以将诸如恐惧等冲动投射到大脑的不同区域。在下視丘，恐惧的神经冲动既可以激活交感神经系统，又可以调节下視丘-垂体-肾上腺轴。
机体受到紧张刺激后，皮质醇合成增加，这种激素水平的升高可以造成一种准备状态，身体的一些“警戒”反应，如免疫应答，会暂时减弱，使得机体随时应对潜在的危险。
糖皮质激素有许多重要的作用，例如调节紧张程度；但是过量的糖皮质激素可能造成一定程度的伤害。下視丘萎缩会使人或动物处于一种极度紧张、焦虑的状态，一般认为这种现象就是由于长时间高水平的糖皮质激素刺激导致的。下視丘的缺陷减弱了机体正确应对紧张刺激的能力。
HPA轴与神经学及心理学所涉及的情绪紊乱（mood disorders）和官能性疾病都有一定关系，比如焦虑症(anxiety disorder), 躁郁症(bipolar disorder), 失眠(insomnia), 创伤后心理压力紧张综合征(post-traumatic stress disorder), 注意力不足过动症(ADHD), 抑郁症(major depressive disorder), 倦怠(burnout), 慢性疲劳综合征(chronic fatigue syndrome),纤维肌痛(fibromyalgia), 过敏性肠综合征（irritable bowel syndrome），和酗酒（alcoholism）。[1] 抗抑郁药（Antidepressants）就是主要针对HPA轴，调节其功能的药物，这也是治疗许多疾病的常规、常用药物。[2]
研究进展
通过实验，科学家已经深入研究了多种不同的紧张刺激，以及在不同环境下他们对于HPA轴的影响。[3] 紧张源可以有许多不同的类型——在以大鼠为对象的实验中，经常用到两种紧张刺激：社群性紧张和物理性紧张。通过不同的通路机制，这两种紧张源都能够激活HPA轴的功能。[4] 许多单胺类神经递质在对HPA轴的调控中起着重要的作用，特别是多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素。中药中的适应原药物（如人参、灵芝等）就可以通过调节HPA轴发挥作用。
哺乳动物和其他脊椎动物也有HPA轴。例如：生物学家通过研究鱼类发现下层社会地位会引发慢性紧张，表现为缺乏攻击性行为，缺乏支配能力和长期受到处于统治地位的鱼的威胁。5-羟色胺（5HT）可能是调节紧张反应的激活性神经递质，5-羟色胺水平的升高可以提高细胞质中α-黑素细胞刺激素的浓度，使得皮肤变暗（这是鲑鱼群体的一种社会性信号）、激活HPA轴，同行抑制进攻性行为。在虹鳟鱼的饲料中加入氨基酸L-色氨酸（5-羟色胺的前体）使得鲑鱼的进攻性行为和对刺激的反应减弱。[5] 但是，研究结果同时指出胞质中皮质醇的含量不受这种食源L-色氨酸的影响。
腎上腺危象
HPA軸出現問題可能導致腎上腺危象，根據成因可分為第一級、第二級、第三級因素。
- 第一級因素（又稱原發性腎上腺功能不全），可以看成是直接影響腎上腺導致的腎上腺危象，最常見的因素是艾迪森氏症(Addison's disease)。其他因素像是手術移除腎上腺、天性腎上腺疾病、雙側腎上腺出血、腎上腺神經性病變、腎上腺白質營養不良、以及結核分枝桿菌及愛滋病的感染。腦膜炎雙球菌感染造成的Waterhouse-Friderichsen Syndrome也可能導致腎上腺危象。
- 第二級因素（又稱續發性腎上腺功能不全），是因為腦下腺功能損傷，導致無法刺激腎上腺生成腎上腺皮質素，最常見的原因是因為長期使用外源性的糖皮質激素，負迴饋抑制腦下腺所導致。其他原因像是腦下垂體的腫瘤、轉移至腦下腺的腫瘤、之前曾動過腦下腺手術或接受過放射線治療、淋巴性腦下腺炎、Sheehan syndrome、Empty-Sella syndrome等。
- 第三級因素是下視丘損傷，進而影響整個HPA軸的運作。[6]
参见
- 下視丘-垂体-性腺轴
- 神经内分泌学
- 下視丘
- 紧张
- 皮質醇增多症
- 腎上腺功能不全
- 艾迪森氏病
- 促腎上腺皮質激素刺激試驗（ACTH stimulation test）
- 地塞米松抑制試驗（Dexamethasone suppression test）
- 糖皮質激素
- 皮質醇（Cortisol）
- 地塞米松（Dexamethasone）
- 皮質醇（Hydrocortisone）
參考資料
- ^ Robert L. Spencer, Kent E. Hutchinson, Alcohol, Aging, and the Stress Response, Alcohol Research and Health, Winter 1999.
- ^ Carmine M. Pariante, Institute of Psychiatry, King’s College London Depression, stress and the adrenal axis. （页面存档备份，存于互联网档案馆） The British Society for Neuroendocrinology, 2003.
- ^ Douglas A. Central noradrenergic mechanisms underlying acute stress responses of the Hypothalamo-pituitary-adrenal axis: adaptations through pregnancy and lactation.. Stress. 2005, 8 (1): 5–18. PMID 16019594. doi:10.1080/10253890500044380.
- ^ Engelmann M, Landgraf R, Wotjak C. The hypothalamic-neurohypophysial system regulates the hypothalamic-pituitary-adrenal axis under stress: an old concept revisited.. Front Neuroendocrinol. 2004, 25 (3-4): 132–49. PMID 15589266. doi:10.1016/j.yfrne.2004.09.001.
- ^ (Winberg S, Øverli Ø, Lepage O. Suppression of aggression in rainbow trout (Oncorhynchus mykiss) by dietary L-tryptophan.. J Exp Biol. 2001, 204 (Pt 22): 3867–76. PMID 11807104.
- ^ Krishnan, Amutha; O'Reilley, Michael. A case of adrenal identity crisis. Endocrine Abstracts. 2019-04-09. ISSN 1479-6848. doi:10.1530/endoabs.62.wd7.
一般資料
- Merali Z. et al. (1998) Aversive and appetitive events evoke the release of corticotropin-releasing hormone and bombesin-like peptides at the central nucleus of the amygdala J Neurosci 18:4758-99
關於疾病
- Backhaus J et al. (2004) Sleep disturbances are correlated with decreased morning awakening salivary cortisol Psychoneuroendocrinology 29:1184-91
- Pruessner JC et al. (1999) Burnout, perceived stress, and cortisol responses to awakening Psychosom Med 61:197-204
- MacHale SM et al.(1998) Diurnal variation of adrenocortical activity in chronic fatigue syndrome Neuropsychobiology 38:213-7
- Patacchioli FR et al. (2001) Actual stress, psychopathology and salivary cortisol levels in the irritable bowel syndrome (IBS) J Endocrinol Invest 24:173-7
- Winston, David & Maimes, Steven. “Adaptogens: Herbs for Strength, Stamina, and Stress Relief，” Healing Arts Press, (2007)